Équivalence des performances : les bioreacteurs à usage unique pour la culture cellulaire comblent-ils réellement l’écart avec les bioreacteurs en acier inoxydable sur les paramètres critiques du procédé ?
kLa, uniformité du mélange et contrôle procédural en temps réel à l’échelle commerciale
Fournir de l'oxygène est essentiel à la viabilité cellulaire. Le coefficient volumétrique de transfert d'oxygène (kLa) en fournit une mesure équivalente. Les bioréacteurs en acier inoxydable atteignent un kLa supérieur à 0,02 s⁻¹ à l'échelle commerciale, pour des volumes de 20 000 L, grâce à des systèmes d'agitateur-diffuseur conçus sur mesure. Les bioréacteurs à usage unique permettent un contrôle volumétrique jusqu'à 2 000 L. Ces derniers utilisent des sacs pliables, et, au-delà d'un certain point, l'agitation mécanique provoque leur effondrement. Cela engendre un gradient d'oxygène qui dépasse la zone supérieure du bioréacteur de plus de 15 %. D'autres améliorations apportées au contrôle et à la stabilité lors de la conception du bioréacteur — notamment l'utilisation de déflecteurs segmentés orientés et d'agitateurs hélicoïdaux — ont permis d'atteindre un écart à l'état stationnaire inférieur à 10 %. Le contrôle en temps réel égalise le niveau de précision offert par les bioréacteurs fixes, grâce à une régulation intégrée du pH et de la concentration en oxygène dissous, avec des intervalles de régulation de 2 secondes. Pour les cultures à très haute densité cellulaire, supérieures à 50 millions de cellules/mL, le contrôle assuré par les bioréacteurs en acier inoxydable, dotés d'une régulation variable de l'oxygène dissous, reste supérieur.
Risques liés à la sécurité des matériaux et à la compatibilité avec les bioréacteurs pour culture cellulaire : substances migrées et substances extraites
Les composants de bioréacteurs fabriqués en plastique peuvent entraîner une migration chimique au sein du milieu. À la fois les substances lixiviables et les substances extractibles peuvent migrer et s’accumuler à des niveaux cytotoxiques. Un exemple de ce phénomène est le bis(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP). Il s’agit d’un plastifiant, et à une concentration aussi faible que 0,5 ppm, le DEHP peut provoquer un dysfonctionnement des mitochondries. Une situation similaire existe concernant les substances lixiviables et extractibles. Le Conseil international de l’harmonisation (ICH) Q5A(R2) et la Pharmacopée des États-Unis (USP) <665> ont fixé une limite d’exposition aux agents cancérigènes connus à un maximum d’un microgramme par jour. Sur le plan clinique, les substances lixiviables et extractibles entraînent une dérive du pH ou une inhibition de la croissance dans environ 12 % des études de cas relevant des premières utilisations. Moins de 36 % des conceptions de première génération de films multicouches comportant un revêtement barrière en éthylène-alcool vinylique (EVOH) permettent d’obtenir des niveaux d’extraits inférieurs à 78 %. Récemment, les fournisseurs ont commencé à introduire des essais de vieillissement afin d’évaluer l’intégrité à long terme des matériaux, en recourant à un vieillissement accéléré d’une durée maximale de 18 mois. Des études approfondies menées pour évaluer l’étendue des substances lixiviables et extractibles rallongent effectivement le développement des procédés de 8 à 12 semaines, ce qui constitue un délai non négligeable pour les programmes en phase clinique.
Coût total de possession : compromis entre efficacité en capital et exploitation des bioréacteurs pour la culture cellulaire
Lors de l’évaluation des économies opérationnelles et des économies initiales, une évaluation précise des coûts des bioréacteurs pour la culture cellulaire peut être réalisée. Cela apparaît de façon particulièrement marquée lorsqu’on compare les coûts liés à la mise en œuvre de bioréacteurs à usage unique par rapport à ceux des bioréacteurs en lots. Les coûts transactionnels associés aux systèmes non jetables en acier inoxydable peuvent dépasser 10 millions de dollars américains ; les coûts transactionnels des systèmes non jetables à usage unique sont nettement inférieurs. Les coûts à long terme associés aux systèmes opérationnels constitutifs des bioréacteurs en lots à usage unique dépendent des mêmes facteurs opérationnels.
Analyse du point d’inversion : fréquence des lots, échelle et type de produit déterminent l’avantage concurrentiel
Les bioréacteurs à usage unique deviennent les plus rentables lorsqu'on privilégie la flexibilité. Pour les thérapies produites à une échelle de ≤ 2 000 L avec ≤ 12 lots par an, les systèmes jetables réduisent le coût total de possession (TCO) de 18 à 34 % en supprimant la nécessité de valider les cycles de nettoyage en place (CIP) et de stérilisation en place (SIP), ainsi qu’en réduisant les temps d’arrêt (BioProcess International, 2023). Les produits à forte valeur ajoutée, tels que les anticorps monoclonaux, bénéficient également d’économies de coûts plus importantes grâce aux changements rapides de production et aux retards potentiels dans les campagnes commerciales liés au procédé de fabrication, qui deviennent alors négligeables.
Coûts cachés : validation, CIP/SIP énergivores, gestion des déchets et complexité de la stérilisation
Les systèmes à usage unique éliminent la nécessité de stérilisation à la vapeur. Toutefois, ils engendrent quelques catégories de coûts spécifiques.
Validation : les coûts récurrents des essais de lixiviation/extraction s’élèvent à 500 000–740 000 $ par plateforme (Ponemon Institute, 2023)
Logistique des déchets : Le coût d’élimination du plastique utilisé dans l’installation s’élève à 120–200 $ par m³, soit près de 2,5 fois le coût de 80 $ par m³ pour les eaux usées traitées.
Énergie : Chaque cuve en acier inoxydable est utilisée pour un nettoyage et une stérilisation sur place (CIP/SIP) et consomme 3,2 mégawattheures par mois, soit suffisamment d’énergie pour alimenter 300 foyers aux États-Unis.
Ces facteurs déplacent considérablement le point d’équilibre. Pour les entreprises manufacturières qui assurent une production de masse persistante, importante et stable, il est courant de conserver des systèmes en acier inoxydable, même si ceux-ci impliquent un investissement plus élevé au départ, car ils offrent à la fois une grande durabilité et une récupération prévisible des coûts sur une période supérieure à 15 ans.
Agilité opérationnelle et durabilité : la valeur stratégique des bioréacteurs monocouche pour la culture cellulaire
Changement rapide, réactivité de l’approvisionnement clinique et réduction du risque de contamination croisée
Les bioréacteurs à usage unique augmentent l'efficacité opérationnelle en éliminant les cycles de validation de nettoyage CIP et de stérilisation SIP, qui nécessitent plusieurs jours d’attente, ce qui permet des temps de changement rapides, mesurés en heures. Cette même agilité est requise dans les chaînes logistiques d’approvisionnement pour la demande clinique. Les installations étudiées ont bénéficié d’une efficacité accrue, permettant de lancer les campagnes 30 à 50 % plus rapidement, ce qui a permis la production de matériaux permettant le dépôt d’un dossier d’investigation nouvelle (IND) ainsi que la préparation des essais de phase I et II en moins de temps. Les pertes de lots liées à la contamination dans ce système de bioréacteurs étaient inférieures de 72 % à celles observées dans la plupart des systèmes de bioréacteurs dotés de protocoles CIP/SIP complexes. Ce système de bioréacteurs est un système pré-stérilisé, fermé et partageant des voies fluides. La fiabilité des bioréacteurs est cruciale, notamment dans les installations multi-produits qui traitent à la fois des vecteurs viraux et des anticorps monoclonaux (AcM) au sein d’infrastructures partagées.
Empreinte environnementale et résilience de la chaîne d’approvisionnement : logistique d’élimination et dépendance aux polymères
Par rapport aux bioréacteurs en acier inoxydable, les bioréacteurs à usage unique réduisent la quantité d’eau (≤ 1 000 L par lot) et la consommation d’énergie (≤ 65 %) liées aux opérations de conception, en éliminant le besoin de stérilisation, mais pas nécessairement en améliorant la durabilité. Bien que les déchets polymères issus des bioréacteurs utilisés dans la biopharmacie ne représentent que 0,002 % des déchets plastiques mondiaux annuels, ils contribuent tout de même de façon significative aux polymères enfouis en décharge et constituent une part considérable des déchets municipaux solides. Certains nouveaux polymères « bio » à base d’éthylène (C₂H₄) récemment proposés présentent des designs de sacs modulaires prometteurs. Les résultats en matière de durabilité ne reflètent pas tant la technologie employée que la manière dont les opérateurs définissent et évaluent les résultats obtenus avec cette technologie.
FAQ
Qu’est-ce que le kLa ?
Le kLa (coefficient volumétrique de transfert d’oxygène) désigne le taux d’échange gazeux dans la plupart des solutions au sein d’un bioréacteur, un processus qui contribue au maintien de la viabilité cellulaire, notamment dans les grands systèmes de bioréacteurs en acier inoxydable.
Quelles sont les substances lixiviables/extraitibles ?
Les substances lixiviables sont des substances cytotoxiques qui se diffusent dans le milieu de culture pendant le fonctionnement normal, tandis que les substances extractibles sont des substances cytotoxiques libérées dans des conditions anormales et exagérées.
Quels sont les coûts opérationnels des bioréacteurs à usage unique par rapport aux bioréacteurs en acier inoxydable ?
Les bioréacteurs à usage unique présentent des coûts d’investissement nettement réduits et sont plus rentables que les bioréacteurs en acier inoxydable pour les lots de petite échelle et pour les bioréacteurs destinés à un fonctionnement continu. Toutefois, les bioréacteurs à usage unique peuvent engendrer des coûts liés aux déchets et aux validations.
Quelles sont les considérations relatives à la fin de vie des bioréacteurs à usage unique et à leur impact sur l’environnement ?
Les bioréacteurs à usage unique ont un impact réduit sur la consommation d’eau et d’énergie, mais les contraintes liées à l’abordabilité et à l’accessibilité du recyclage des films médicaux entraînent des systèmes de bioréacteurs à usage unique dont les options de fin de vie sont limitées, ce qui nuit à leur durabilité.