Ytelseslikhet: Nærmer engangsbioreaktorer for cellekultur seg rustfritt stål når det gjelder viktige prosessparametere?
kLa, blandingens jevnhet og sanntidsprosesskontroll i kommersiell skala
Å tilføre oksygen er avgjørende for celleoverlevelse. Volumetrisk oksygentransferkoeffisient (kLa) gir et ekvivalent mål. Rustfrie stål-bioreaktorer oppnår en kLa-verdi på mer enn 0,02 s⁻¹ i kommersiell skala på 20 000 L med konstruerte impeller-sprøytesystemer. Engangsbioreaktorer har volumkontroll opp til 2000 L. Engangsbioreaktorer har sammenfaldbare poser, og etter et visst punkt kollapser den mekaniske omrøringskraften. Dette fører til en oksygengradient som overskrider den øvre sonen i bioreaktoren med mer enn 15 %. Noen andre forbedringer i kontroll og stabilitet ved fremstilling av bioreaktoren – blant annet bruk av rettede segmentbaffler og helikale impellere – har oppnådd en stabiltilstandsavvikelse på mindre enn 10 %. Sanntidskontroll tilpasser nivået av kontroll til det som oppnås med fastmonterte bioreaktorer, med integrert pH-kontroll og løst-oksigenkontroll ved kontrollintervaller på 2 sekunder. For kulturer med svært høy celletetthet (mer enn 50 millioner celler/mL) er kontroll fra rustfrie stål-bioreaktorer med variabel kontroll av løst oksygen fortsatt overlegen.
Risiko knyttet til materiell sikkerhet og kompatibilitet med cellekultur-bioreaktorer: Utvaskbare og ekstraherbare stoffer
Bioreaktorkomponenter laget av plast kan føre til kjemisk migrering i mediet. Både utvaskbare stoffer (leachables) og ekstraherbare stoffer (extractables) kan migrere og akkumuleres til cytotoxiske nivåer. Et eksempel på dette er bis(2-etylheksyl)ftalat (DEHP). Det er en plastifieringsmiddel, og ved en konsentrasjon på bare 0,5 ppm kan DEHP føre til dysfunksjon av mitokondrier. En lignende situasjon forekommer også med utvaskbare og ekstraherbare stoffer. International Council for Harmonisation (ICH) Q5A(R2) og United States Pharmacopeia (USP) <665> har satt en grense på maksimalt én mikrogram per dag for eksponering for kjente kreftfremkallende stoffer. Klinisk sett fører utvaskbare og ekstraherbare stoffer til pH-forskyvning eller veksthemmende effekter i omtrent 12 % av tidlige bruksstudier. Færre enn 36 % av generasjon 1-designene av flerlagsfilm som inneholder en barrierebelægning av etylen-vinylalkohol (EVOH) resulterer i mindre enn 78 % av ekstraherbare nivåer. Nylig har leverandører begynt å innføre aldringstester for å vurdere materialenes langsiktige integritet, ved bruk av akselerert aldring på inntil 18 måneder. Omfattende studier som utføres for å vurdere omfanget av utvaskbare og ekstraherbare stoffer, forlenger prosessutviklingen med 8–12 uker, noe som ikke er ubetydelig for kliniske programfaser.
Totalkostnad for eierskap: Kompromisser for bioreaktorer for cellekultur når det gjelder kapitaleffektivitet versus drift
Når man vurderer driftsbesparelser og opprinnelige besparelser, kan en nøyaktig vurdering av kostnadene for bioreaktorer for cellekultur gjøres. Dette er mest tydelig når man vurderer kostnadene knyttet til implementering av engangsbioreaktorer versus batch-bioreaktorer. Transaksjonskostnadene knyttet til ikke-engangs-systemer i rustfritt stål kan overstige 10 millioner dollar; transaksjonskostnadene for ikke-engangs-systemer basert på engangskomponenter er betydelig lavere. Langsiktige kostnader knyttet til de driftsmessige systemene som utgjør engangs-batch-systemene bestemmes av de samme driftsmessige faktorene.
Krysningsanalyse: Batchfrekvens, skala og produkttype avgjør konkurransesituasjonen
Engangsbioreaktorer blir mest kostnadseffektive der fleksibilitet prioriteras. For terapier som skal skalertes til ≤2 000 L med ≤12 partier/år reduserer engangsløsninger den totale eierkostnaden (TCO) med 18–34 % ved å fjerne behovet for validering av rengjøring i stedet (CIP) og validering av sterilisering i stedet (SIP), samt ved redusert nedetid (BioProcess International 2023). Høyverdiprodukter, som monoklonale antistoffer, oppnår også bedre kostnadsparende effekter gjennom raskere bytte mellom produkter, og markedsføringskampanjeutsettelse som kan være knyttet til produksjonsprosessen, blir ubetydelig.
Skjulte utgifter: Validering, energikrevende CIP/SIP, håndtering av avfall og kompleksiteten rundt sterilisering
Engangssystemer eliminerer behovet for dampsterilisering. De skaper imidlertid noen unike kostnadskategorier.
Validering: Gjentatte kostnader for testing av utvaskbare og ekstraherbare stoffer utgjør 500 000–740 000 USD per plattform (Ponemon Institute, 2023)
Avfallshåndtering: Kostnaden for avhending av plasten som brukes i anlegget er 120–200 USD per m³, nesten 2,5 ganger så mye som kostnaden på 80 USD/m³ for renset avløpsvann.
Energi: Hver rustfrie stålbeholder brukes for en CIP/SIP-prosess og forbruker 3,2 megawattimer per måned, tilstrekkelig til å drive 300 hjem i USA.
Disse faktorene forskyver betalingsgrensen betraktligt. For produsenter med vedvarende store og stabile masseproduksjoner velger de vanligvis å beholde systemer av rustfritt stål, selv om dette innebär en høyere kapitalinvestering/innledende investering, da det gir en kombinasjon av holdbarhet og forutsägbara kostnadsgodtgjørelser over mer enn 15 år.
Driftsmessig fleksibilitet og bærekraft: Den strategiske verdien av engangs cellkulturbioreaktorer
Rask omstilling, responsiv klinisk levering og redusert risiko for krysskontaminering
Engangsbioreaktorer øker driftseffektiviteten ved å fjerne dagerlang ventetid for CIP-validering og SIP-sykluser, noe som fører til rask omstilling innen få timer. Den samme fleksibiliteten kreves i kliniske forsyningskjeder. Anleggene i studien opplevde den ekstra effektiviteten ved å kunne starte kampanjer 30–50 % raskere, noe som resulterte i produksjon av materiale som støtter IND-søknader og i klarhet for fase I- og fase II-studier på kortere tid. Batch-tap relatert til forurensning i bioreaktorsystemet var 72 % lavere enn i de fleste konvensjonelle bioreaktorsystemer med komplekse CIP/SIP-protokoller. Dette bioreaktorsystemet er et forsterilisert, lukket system med felles væskeveier. Påliteligheten til bioreaktorer er avgjørende, spesielt i anlegg med flere produkter som håndterer både virale vektorer og monoklonale antistoffer i felles infrastruktur.
Miljøavtrykk og resiliens i forsyningskjeden: Avhending av avfall og avhengighet av polymerer
I forhold til rustfrie stålbioreaktorer reduserer engangsbioreaktorer mengden vann (≤1 000 L/prøve) og energiforbruket (≤65 %) som er knyttet til designet, ved å eliminere behovet for sterilisering – men ikke for bærekraft. Selv om polymeravfall fra biopharmaceutiske bioreaktorer utgjør bare 0,002 % av det globale årlige plastavfallet, bidrar det likevel betydelig til polymere på deponier og utgjør en betydelig andel av kommunalt fast avfall. Noen nylig innførte nye foreslåtte «bio»-polyetylener basert på C₂H₄ har optimistisk modulære pose-design. Bærekraftige resultater avspeiler ikke hvilken teknologi som brukes, men heller hvordan operatørene bestemmer resultatene av den teknologien.
Ofte stilte spørsmål
Hva er kLa?
KLa (volumetrisk oksygentransferkoeffisient) refererer til gassutvekslingshastigheten i de fleste løsninger i en bioreaktor, en prosess som bidrar til å opprettholde cellelevendighet, spesielt i større bioreaktorsystemer av rustfritt stål.
Hva er utvaskbare stoffer / ekstraherbare stoffer?
Utvaskbare stoffer er cytotoxiske stoffer som diffunderer inn i dyrkningsmediet under vanlig drift, mens ekstraherbare stoffer er cytotoxiske stoffer som frigjøres under unormale og overdrevne forhold.
Hva er driftskostnadene for engangsbioreaktorer sammenlignet med stålbioreaktorer?
Engangsbioreaktorer har betydelig lavere investeringskostnader og er kostnadseffektivere enn rustfrie stålbioreaktorer for små batcher og bioreaktorer som kreves i kontinuerlig drift. Likevel kan engangsbioreaktorer medføre kostnader knyttet til avfall og validering.
Hva er overveiningene ved avslutning av levetiden for engangsbioreaktorer og miljøpåvirkningen?
Engangsbioreaktorer har en redusert påvirkning på forbruket av vann og energi, men begrensninger i pris og tilgjengelighet av gjenvinningsmuligheter for medisinske filmer fører til at bioreaktorene har begrensede løsninger for avslutning av levetiden og begrenset bærekraft.