Našumo lygybė: ar vienkartiniai ląstelių kultūros bioreaktoriai artėja prie nerūdijančiojo plieno bioreaktorių pagal esminius technologinius rodiklius?
kLa, maišymo vienodumas ir realaus laiko technologinis valdymas pramoninio masto lygyje
Deguonies tiekimas yra būtinas ląstelių gyvybingumui užtikrinti. Tūrinis deguonies pernašos koeficientas (kLa) pateikia ekvivalentą. Nerūdijančiojo plieno bioreaktoriai komercinio masto (20 000 L) su suprojektuotomis maišytuvų ir dujų įpurškimo sistemomis pasiekia kLa didesnį nei 0,02 s⁻¹. Vienkartinių naudojimų bioreaktoriai turi tūrinį valdymą iki 2000 L. Vienkartinių naudojimų bioreaktoriai naudoja susilankstančias maišas, o tam tikro taško pasiekus mechaninis maišymas pradeda žlugti. Tai sukelia deguonies gradientą, kuris viršija viršutinę bioreaktoriaus zoną daugiau nei 15 %. Kitais patobulinimais, susijusiais su bioreaktoriaus valdymu ir stabilumu – pavyzdžiui, naudojant nukreiptas segmentines pertvaras ir spiralinius maišytuvus – pasiektas nuolatinės būsenos nuokrypis mažesnis nei 10 %. Realiojo laiko valdymas atitinka fiksuotų bioreaktorių valdymo lygį su integruotu pH ir tirpiosios deguonies valdymu valdymo intervalais kas 2 sekundės. Ultragaušiems ląstelių tankiams (daugiau nei 50 milijonų ląstelių/mL) nerūdijančiojo plieno bioreaktorių valdymas su kintamu tirpiosios deguonies valdymu išlieka geresnis.
Rizikos, susijusios su medžiagų saugumu ir ląstelių kultūros bioreaktorių suderinamumu: išsisklaidančiosios ir ištraukiamosios medžiagos
Bioreaktorių komponentai, pagaminti iš plastiko, gali sukelti cheminių medžiagų migraciją terpėje. Tiešioginiai ir ekstrahuojamieji junginiai gali migruoti ir kaupiatисi iki citotoksiškų koncentracijų. Šiam reiškiniui pavyzdys yra bis(2-etilheksilo) ftalatas (DEHP). Tai plastifikatorius, kuris jau 0,5 ppm koncentracijoje gali sukelti mitochondrijų funkcijos sutrikimą. Panaši situacija būdinga tiešioginiams ir ekstrahuojamiesiems junginiams. Tarptautinės harmonizacijos taryba (ICH) Q5A(R2) ir Jungtinių Valstijų farmakopėja (USP) <665> nustatė ribą žinomų kancerogenų sąnaudoms – ne daugiau kaip vienas mikrogramas per parą. Klinikiniu požiūriu tiešioginiai ir ekstrahuojamieji junginiai 12 % ankstyvųjų naudojimo atvejų tyrimų atveju sukelia pH nuokrypį arba augimo slopinimą. Mažiau nei 36 % pirmosios kartos daugiasluoksnių plėvelių, turinčių etilen-vinilo alkoholio (EVOH) barjerinį dangalo sluoksnį, leidžia pasiekti mažiau nei 78 % ekstrahuojamųjų medžiagų kiekio. Nesenai tiekėjai pradėjo taikyti senėjimo bandymus medžiagų ilgalaikės vientisumo vertinimui, naudodami maksimaliai 18 mėnesių greitintą senėjimą. Išsamūs tyrimai, skirti tiešioginių ir ekstrahuojamųjų medžiagų kiekiui įvertinti, tikrai padeda pratęsti procesų kūrimo laiką 8–12 savaičių, kas klinikinėse stadijose nėra nepastebima trukmė.
Viso naudojimo sąnaudų vertinimas: kompromisai tarp kapitalo efektyvumo ir eksploatacijos dėl ląstų kultūros bioreaktorių
Vertinant eksploatacines taupymo galimybes ir pradines sąnaudas, galima tiksliai įvertinti ląstų kultūros bioreaktorių sąnaudas. Tai labiausiai akivaizdu vertinant sąnaudas, susijusias su vienkartiniais bioreaktoriais palyginus su partijiniais bioreaktoriais. Sandorų sąnaudos, susijusios su nevienkartinėmis nerūdijančiojo plieno sistemomis, gali viršyti 10 mln. JAV dolerių; sandorų sąnaudos nevienkartinėms vienkartinėms sistemoms yra žymiai mažesnės. Ilgalaikės sąnaudos, susijusios su veikiančiomis sistemomis, kurios sudaro vienkartinės partijinės sistemos, nustatomos pagal tuos pačius eksploatacinius veiksnius.
Kryžminė analizė: partijų dažnumas, mastelis ir produkto tipas nulemia konkurencinį pranašumą
Vienkartiniai bioreaktoriai tampa labiausiai naudingi iš kainos požiūrio, kai svarbiausia yra lankstumas. Terapijoms, kurios skaluojamos iki ≤2000 L ir gamina ≤12 partijų per metus, vienkartinės sistemos sumažina bendrąsias savininkystės sąnaudas (TCO) 18–34 %, nes pašalinamos reikalavimai patvirtinti vietinio valymo (CIP) ir vietinės sterilizacijos (SIP) ciklus, taip pat sumažėja prastovos laikas (BioProcess International, 2023). Aukštos vertės produktams, pvz., monokloniniams antikūnams, taip pat pasiekiamos didesnės sąnaudų taupymo naudos dėl greitesnių perstatymų ir gamybos proceso susijusių rinkos kampanijų vėlavimų, kurie tampa nepastebimi.
Paslėptos sąnaudos: patvirtinimas, energiją intensyviai sunaudojantys CIP/SIP procesai, atliekų tvarkymas bei sterilizavimo sudėtingumas
Vienkartinės sistemos pašalina poreikį naudoti garų sterilizavimą. Tačiau jos sukuria keletą unikalių sąnaudų kategorijų.
Patvirtinimas: kartotinės išplautinės/ekstrahuojamos medžiagos tyrimų sąnaudos siekia 500 tūkst.–740 tūkst. JAV dolerių kiekvienai platformai (Ponemon Institute, 2023)
Atliekų logistika: Šiame objekte naudojamo plastiko šalinimo kaštai siekia 120–200 JAV dolerių už kubinį metrą, t. y. beveik 2,5 karto daugiau nei 80 JAV dolerių už kubinį metrą švarinamųjų nuotekų vandens.
Energija: Kiekvienas nerūdijančiojo plieno indas naudojamas CIP/SIP procesui ir sunaudoja 3,2 megawatvalandės per mėnesį – tiek energijos, kiek reikia 300 namų JAV reikmėms patenkinti.
Šie veiksniai žymiai pastumia pelningumo tašką. Gamintojų įmonėms, kurios nuolat gamina didelius ir stabilius masinius gamybos kiekius, dažniausiai išlieka nerūdijančiojo plieno sistemos, net jei jų pradinės investicijos yra didesnės, nes jos užtikrina ilgaamžiškumą ir numatomus kaštų atsipirkimus daugiau kaip 15 metų laikotarpiu.
Operacinis lankstumas ir darnumas: vienkartinės naudotos ląstelinės kultūros bioreaktorių strateginė vertė
Greitas perėjimas prie kitos gamybos serijos, greitesnis klinikinės paskirties tiekimas ir sumažintas kryžminio užteršimo rizikos lygis
Vienkartiniai bioreaktoriai padidina eksploatacinį efektyvumą pašalindami dienomis trunkančius CIP patvirtinimo ir SIP ciklus, dėl ko per keletą valandų galima greitai keisti gamybos procesus. Tokia pat lankstumas reikalingas klinikinių tyrimų paklausos tiekimo grandinėse. Tyrimo metu dalyvavusios įmonės patyrė papildomą efektyvumą – kampanijos galėjo būti pradėtos 30–50 % greičiau, todėl IND leidimui reikalingos medžiagos buvo pagamintos ir paruoštos I bei II fazės tyrimams per trumpesnį laiką. Bioreaktorių sistemoje susijusios su užterštumu partijų nuostolios buvo 72 % mažesnės nei daugelyje kitų bioreaktorių sistemų su sudėtingais CIP/SIP protokolais. Ši bioreaktorių sistema yra iš anksto sterilizuota, uždara ir naudoja bendrus skysčių srautų kelius. Bioreaktorių patikimumas yra itin svarbus, ypač daugiaprodukčiuose objektuose, kurie bendroje infrastruktūroje tvarko tiek virusinius vektorius, tiek monokloninius antikūnus.
Aplinkos poveikis ir tiekimo grandinės atsparumas: atliekų šalinimo logistika ir polimerų priklausomybė
Palyginti su nerūdijančiojo plieno bioreaktoriais, vienkartiniai bioreaktoriai sumažina vandens kiekį (≤1000 L / partija) ir energijos sąnaudas (≤65 %), susijusias su projektavimu, pašalinant sterilizavimo poreikį, tačiau tai neturi įtakos aplinkosaugos tikslams. Nors biopharmos bioreaktorių polimerinės atliekos sudaro tik 0,002 % visų metinių pasaulinių plastiko atliekų, jos vis tiek prisideda prie reikšmingo kiekio polimerų, kurie patenka į šiukšliadėžes, bei į didelį miestų kietųjų buitinės atliekų kiekį. Kai kurie neseniai pradėti naudoti nauji siūlyti „bio“ etileno (C₂H₄) polietileno polimerai turi optimistiškai moduliarų maišų projektavimą. Aplinkosaugos rezultatai atspindi ne tai, kokią technologiją naudojama, o tai, kaip operatoriai nustato tos technologijos rezultatus.
D.U.K.
Kas yra kLa?
KLa (tūrinis deguonies pernašos koeficientas) reiškia dujų apykaitos greitį daugumoje tirpalų bioreaktoriuje – procesą, kuris padeda išlaikyti ląstelių gyvybingumą, ypač didesnėse nerūdijančiojo plieno bioreaktorių sistemose.
Kas yra išplaunamieji / ištraukiamieji medžiagų kiekiai?
Išplaunamieji medžiagų kiekiai – tai citotoksinės medžiagos, kurios difunduoja auginimo terpėje įprastinės veiklos metu, o ištraukiamieji medžiagų kiekiai – tai citotoksinės medžiagos, kurios išsiskiria netipinėmis ir padidintomis sąlygomis.
Kokie yra vienkartinio naudojimo bioreaktorių eksploatacijos kaštai palyginti su plieniniais bioreaktoriais?
Vienkartinio naudojimo bioreaktoriai reikšmingai sumažina pradinius įrengimo kaštus ir yra ekonomiškesni už nerūdijančiojo plieno bioreaktorius mažų partijų gamybai bei bioreaktoriams, kurie turi veikti nuolat. Tačiau vienkartinio naudojimo bioreaktoriai gali sukelti atliekų tvarkymo ir patvirtinimo kaštus.
Kokie yra vienkartinio naudojimo bioreaktorių naudojimo pabaigos ir aplinkos aspektai?
Vienkartinio naudojimo bioreaktoriai mažiau vartoja vandens ir energijos, tačiau ribotos galimybės perdirbti medicininio lygio plėveles dėl jų neįperkamumo ir neprieinamumo lemia ribotą vienkartinio naudojimo bioreaktorių naudojimo pabaigos sistemų taikymą ir mažesnį jų darnumą.