ถังปฏิกรณ์ชีวภาพสำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์แบบใช้ครั้งเดียวสามารถแทนที่ระบบสแตนเลสสตีลแบบดั้งเดิมได้หรือไม่?

ความเท่าเทียมด้านประสิทธิภาพ: ถังปฏิกรณ์ชีวภาพสำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์แบบใช้ครั้งเดียวกำลังลดช่องว่างกับถังปฏิกรณ์ชีวภาพสแตนเลสสตีลในตัวชี้วัดกระบวนการที่สำคัญหรือไม่?

ค่า kLa, ความสม่ำเสมอของการผสม และการควบคุมกระบวนการแบบเรียลไทม์ในระดับการผลิตเชิงพาณิชย์

การจัดหาออกซิเจนเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับความมีชีวิตของเซลล์ ค่าสัมประสิทธิ์การถ่ายโอนออกซิเจนต่อหน่วยปริมาตร (kLa) ให้ค่าที่เทียบเคียงได้ ไบโอรีแอคเตอร์แบบสแตนเลสสตีลมีค่า kLa สูงกว่า 0.02 วินาที⁻¹ ที่ระดับเชิงพาณิชย์ในขนาด 20,000 ลิตร โดยใช้ระบบอิมพีลเลอร์และสเปอร์เกอร์ที่ออกแบบมาเป็นพิเศษ ไบโอรีแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวสามารถควบคุมปริมาตรได้สูงสุดถึง 2,000 ลิตร ไบโอรีแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวมีถุงที่สามารถยุบตัวได้ และหลังจากจุดหนึ่ง แรงคนเชิงกลจะทำให้ถุงยุบตัวลง ส่งผลให้เกิดเกรเดียนต์ของออกซิเจนซึ่งทำให้บริเวณส่วนบนของไบโอรีแอคเตอร์มีความเข้มข้นของออกซิเจนสูงกว่า 15% อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ การปรับปรุงอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมและความเสถียรในการผลิตไบโอรีแอคเตอร์ เช่น การใช้แผ่นกั้นแบบมีทิศทาง (directed segment baffles) และอิมพีลเลอร์แบบเกลียว (helical impellers) สามารถบรรลุค่าความเบี่ยงเบนในสภาวะคงที่ (steady state deviation) ต่ำกว่า 10% ได้ การควบคุมแบบเรียลไทม์สามารถเทียบเคียงระดับการควบคุมของไบโอรีแอคเตอร์แบบคงที่ได้ โดยมีระบบควบคุมแบบบูรณาการสำหรับค่า pH และการควบคุมปริมาณออกซิเจนที่ละลาย (dissolved oxygen) ด้วยช่วงเวลาการควบคุมทุก 2 วินาที สำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์ที่มีความหนาแน่นสูงมาก (ultra-high cell density cultures) ซึ่งมีความหนาแน่นสูงกว่า 50 ล้านเซลล์ต่อมิลลิลิตร การควบคุมจากไบโอรีแอคเตอร์แบบสแตนเลสสตีลที่สามารถปรับค่าการควบคุมปริมาณออกซิเจนที่ละลายได้แบบแปรผันยังคงเหนือกว่า

ความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับความปลอดภัยของวัสดุและความเข้ากันได้กับไบโอรีแอคเตอร์สำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์: สารที่ละลายออกได้และสารที่สกัดได้

ส่วนประกอบของไบโอรีแอคเตอร์ที่ทำจากพลาสติกอาจก่อให้เกิดการย้ายถ่ายสารเคมีเข้าสู่สื่อเพาะเลี้ยง ทั้งสารที่ละลายออก (leachables) และสารที่สกัดได้ (extractables) อาจย้ายถ่ายและสะสมจนถึงระดับที่เป็นพิษต่อเซลล์ ตัวอย่างหนึ่งคือ ไดเอทิลเฮกซิล ฟทาเลต (DEHP) ซึ่งเป็นสารปรับความอ่อนตัวของพลาสติก และเมื่อมีความเข้มข้นเพียง 0.5 ppm เท่านั้น DEHP ก็สามารถทำให้ไมโทคอนเดรียทำงานผิดปกติได้ สถานการณ์ที่คล้ายกันนี้ยังพบได้กับสารที่ละลายออกและสารที่สกัดได้ด้วย คณะมนตรีเพื่อการประสานงานด้านการกำกับดูแลผลิตภัณฑ์ยาในระดับนานาชาติ (ICH) Q5A(R2) และเภสัชตำรับสหรัฐอเมริกา (USP) <665> ได้กำหนดขีดจำกัดของการสัมผัสสารก่อมะเร็งที่ทราบแล้วไว้ไม่เกินหนึ่งไมโครกรัมต่อวัน ทางคลินิก สารที่ละลายออกและสารที่สกัดได้ส่งผลให้ค่า pH เปลี่ยนแปลงหรือยับยั้งการเจริญเติบโตในประมาณร้อยละ 12 ของกรณีศึกษาในระยะเริ่มต้นที่มีการนำมาใช้งาน สำหรับฟิล์มหลายชั้นรุ่นที่ 1 ที่มีชั้นเคลือบป้องกันจากเอทิลีน-ไวนิล แอลกอฮอล์ (EVOH) นั้น มีเพียงน้อยกว่าร้อยละ 36 เท่านั้นที่สามารถลดระดับสารที่สกัดได้ลงได้มากกว่าร้อยละ 78 ล่าสุด ผู้จัดจำหน่ายเริ่มนำการทดสอบอายุการใช้งาน (aging tests) มาใช้ประเมินความสมบูรณ์ของวัสดุในระยะยาว โดยใช้วิธีเร่งกระบวนการแก่ตัวสูงสุดไม่เกิน 18 เดือน การศึกษาอย่างครอบคลุมเพื่อประเมินขอบเขตของสารที่ละลายออกและสารที่สกัดได้ ทำให้ระยะเวลาในการพัฒนากระบวนการยืดออกไป 8–12 สัปดาห์ ซึ่งถือว่าไม่ใช่ช่วงเวลาที่น้อยนิดสำหรับโครงการที่อยู่ในระยะทดลองทางคลินิก

ต้นทุนรวมในการถือครอง: การแลกเปลี่ยนระหว่างประสิทธิภาพด้านเงินลงทุนกับการดำเนินงานสำหรับไบโอเรแอคเตอร์เพื่อการเพาะเลี้ยงเซลล์

เมื่อประเมินการประหยัดต้นทุนในการดำเนินงานและการประหยัดต้นทุนเบื้องต้น จะสามารถประเมินต้นทุนของไบโอเรแอคเตอร์เพื่อการเพาะเลี้ยงเซลล์ได้อย่างแม่นยำ ซึ่งเห็นได้ชัดเจนที่สุดเมื่อพิจารณาต้นทุนที่เกี่ยวข้องกับการนำไบโอเรแอคเตอร์แบบใช้แล้วทิ้ง (single-use bioreactors) กับไบโอเรแอคเตอร์แบบแบตช์ (batch bioreactors) มาใช้งาน ต้นทุนเชิงธุรกรรมที่เกี่ยวข้องกับระบบที่ไม่ใช่แบบใช้แล้วทิ้งซึ่งทำจากสแตนเลสจะสูงกว่า 10 ล้านดอลลาร์สหรัฐฯ ในขณะที่ต้นทุนเชิงธุรกรรมสำหรับระบบที่ไม่ใช่แบบใช้แล้วทิ้งแต่เป็นแบบ single-use นั้นมีค่าต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ ต้นทุนระยะยาวที่เกี่ยวข้องกับระบบปฏิบัติการซึ่งประกอบเป็นระบบแบบแบตช์ที่ใช้เทคโนโลยี single-use นั้น ถูกกำหนดโดยปัจจัยการดำเนินงานเดียวกัน

การวิเคราะห์จุดตัด: ความถี่ของการผลิตแบบแบตช์ ขนาดการผลิต และประเภทของผลิตภัณฑ์ เป็นตัวกำหนดข้อได้เปรียบในการแข่งขัน

ชีวปฏิบัติการแบบใช้ครั้งเดียวทิ้งจะให้ประสิทธิภาพด้านต้นทุนสูงสุดในกรณีที่เน้นความยืดหยุ่นเป็นหลัก สำหรับการผลิตยาเพื่อการรักษาที่มีปริมาตรไม่เกิน 2,000 ลิตร และผลิตไม่เกิน 12 แบตช์ต่อปี ระบบแบบใช้ครั้งเดียวทิ้งจะช่วยลดต้นทุนรวมในการถือครอง (TCO) ได้ 18–34% โดยกำจัดความจำเป็นในการตรวจสอบและรับรองกระบวนการล้างในสถานที่ (CIP) และการฆ่าเชื้อในสถานที่ (SIP) รวมทั้งลดเวลาหยุดดำเนินการ (BioProcess International 2023) ผลิตภัณฑ์ที่มีมูลค่าสูง เช่น แอนติบอดีโมโนโคลนัล ก็ได้รับประโยชน์ด้านการประหยัดต้นทุนที่ดีขึ้นจากความสามารถในการเปลี่ยนสายการผลิตได้อย่างรวดเร็ว และการเลื่อนกำหนดการรณรงค์ทางการตลาดซึ่งอาจเกิดขึ้นจากกระบวนการผลิตก็จะลดลงจนแทบไม่มีผลกระทบ

ค่าใช้จ่ายที่ซ่อนอยู่: การตรวจสอบและรับรอง, การล้างในสถานที่ (CIP)/การฆ่าเชื้อในสถานที่ (SIP) ที่ใช้พลังงานสูง, การจัดการของเสีย และความซับซ้อนของการฆ่าเชื้อ

ระบบแบบใช้ครั้งเดียวทิ้งช่วยกำจัดความจำเป็นในการฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำ แต่กลับสร้างหมวดหมู่ค่าใช้จ่ายเฉพาะที่ไม่พบในระบบทั่วไป

การตรวจสอบและรับรอง: ค่าใช้จ่ายในการทดสอบสารรั่วไหลออก/สารสกัดออกซ้ำๆ มีมูลค่า 500,000–740,000 ดอลลาร์สหรัฐต่อแพลตฟอร์มหนึ่งแห่ง (Ponemon Institute, 2023)

โลจิสติกส์การจัดการของเสีย: ต้นทุนการกำจัดพลาสติกที่ใช้ในสถาน facility อยู่ที่ 120–200 ดอลลาร์สหรัฐต่อลูกบาศก์เมตร ซึ่งสูงเกือบ 2.5 เท่าของต้นทุนการกำจัดน้ำเสียที่ผ่านการบำบัดแล้ว ซึ่งอยู่ที่ 80 ดอลลาร์สหรัฐต่อลูกบาศก์เมตร

พลังงาน: ถังสแตนเลสแต่ละใบใช้ในการทำความสะอาดและฆ่าเชื้อ (CIP/SIP) และใช้พลังงาน 3.2 เมกะวัตต์-ชั่วโมงต่อเดือน ซึ่งเพียงพอต่อการจ่ายพลังงานให้บ้านเรือนประมาณ 300 หลังในสหรัฐอเมริกา

ปัจจัยเหล่านี้ส่งผลให้จุดคุ้มทุนเปลี่ยนแปลงไปอย่างมาก สำหรับบริษัทผู้ผลิตที่มีปริมาณการผลิตจำนวนมากและคงที่อย่างต่อเนื่อง มักจะยังคงใช้ระบบถังสแตนเลสต่อไป แม้จะมีต้นทุนลงทุนครั้งแรกสูงกว่า เนื่องจากระบบนี้ให้ทั้งความทนทานและสามารถคาดการณ์ค่าใช้จ่ายที่สามารถคืนทุนได้อย่างแน่นอนเป็นระยะเวลานานกว่า 15 ปี

ความคล่องตัวในการดำเนินงานและความยั่งยืน: มูลค่าเชิงกลยุทธ์ของไบโอรีแอคเตอร์สำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์แบบใช้ครั้งเดียว

การเปลี่ยนผ่านกระบวนการอย่างรวดเร็ว ความสามารถในการตอบสนองต่อความต้องการผลิตภัณฑ์สำหรับการใช้งานทางคลินิก และความเสี่ยงของการปนเปื้อนข้ามลดลง

ชีว์รีแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวทิ้งช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการดำเนินงานโดยการตัดขั้นตอนการตรวจสอบความถูกต้องของการล้างด้วยสารเคมี (CIP) และการฆ่าเชื้อด้วยไอน้ำ (SIP) ที่ใช้เวลาหลายวันออกไป ทำให้สามารถเปลี่ยนผ่านกระบวนการผลิตได้อย่างรวดเร็วภายในไม่กี่ชั่วโมง ความคล่องตัวในลักษณะเดียวกันนี้จำเป็นอย่างยิ่งต่อห่วงโซ่อุปทานด้านความต้องการในงานวิจัยทางคลินิก สถาน facilities ที่ศึกษาพบว่ามีประสิทธิภาพเพิ่มขึ้น โดยสามารถเริ่มต้นแคมเปญการผลิตได้เร็วขึ้น 30–50% ส่งผลให้สามารถผลิตวัสดุที่ใช้สนับสนุนการยื่นขออนุมัติการทดลองในมนุษย์ (IND) และเตรียมความพร้อมสำหรับการทดลองเฟสที่ 1 และเฟสที่ 2 ได้ภายในระยะเวลาที่สั้นลง ความสูญเสียของแบตช์ที่เกิดจากปัญหาการปนเปื้อนในระบบชีว์รีแอคเตอร์นี้ต่ำกว่าระบบทั่วไปที่ใช้ชีว์รีแอคเตอร์แบบกระจาย (spreading bioreactor systems) ซึ่งมีโปรโตคอล CIP/SIP ที่ซับซ้อนถึง 72% ระบบชีว์รีแอคเตอร์นี้เป็นระบบที่ผ่านการฆ่าเชื้อไว้ล่วงหน้า มีลักษณะปิดสนิท และใช้ช่องทางการไหลของของเหลวร่วมกัน ความน่าเชื่อถือของชีว์รีแอคเตอร์มีความสำคัญอย่างยิ่ง โดยเฉพาะในโรงงานที่ผลิตหลายผลิตภัณฑ์พร้อมกัน ซึ่งจัดการทั้งเวกเตอร์ไวรัส (viral vectors) และแอนติบอดีโมโนโคลนัล (mAbs) ภายใต้โครงสร้างพื้นฐานร่วมกัน

ผลกระทบต่อสิ่งแวดล้อมและความยืดหยุ่นของห่วงโซ่อุปทาน: การจัดการโลจิสติกส์สำหรับการกำจัดของเสียและการพึ่งพาโพลิเมอร์

เมื่อเปรียบเทียบกับไบโอรีแอคเตอร์ที่ทำจากสแตนเลส สตีล ไบโอรีแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวช่วยลดปริมาณน้ำ (≤1,000 ลิตร/รอบการผลิต) และปริมาณการใช้พลังงาน (≤65%) ที่เกี่ยวข้องกับการออกแบบ โดยการตัดความจำเป็นในการให้ความร้อนฆ่าเชื้อออก แต่ไม่ได้หมายความว่าจะยั่งยืนโดยอัตโนมัติ แม้ว่าของเสียจากพอลิเมอร์ของไบโอรีแอคเตอร์ในอุตสาหกรรมไบโอฟาร์มาจะคิดเป็นเพียง 0.002% ของของเสียพลาสติกทั่วโลกต่อปี แต่ก็ยังส่งผลให้มีพอลิเมอร์จำนวนมากถูกฝังกลบ ซึ่งจัดเป็นของเสียแข็งจากชุมชนจำนวนไม่น้อย บางพอลิเมอร์โพลีเอทิลีนจากเอทิลีน (C2H4) แบบ 'ชีวภาพ' ที่เพิ่งมีการเสนอใช้เมื่อเร็วๆ นี้ มีการออกแบบถุงที่สามารถปรับเปลี่ยนโมดูลได้อย่างมีประสิทธิภาพ ผลลัพธ์ด้านความยั่งยืนจึงไม่ได้ขึ้นอยู่กับเทคโนโลยีที่ใช้ แต่ขึ้นอยู่กับวิธีที่ผู้ปฏิบัติงานกำหนดและประเมินผลลัพธ์จากเทคโนโลยีนั้นๆ

คำถามที่พบบ่อย

KLa คืออะไร?

KLa (สัมประสิทธิ์การถ่ายโอนออกซิเจนต่อหน่วยปริมาตร) หมายถึงอัตราการแลกเปลี่ยนก๊าซในสารละลายส่วนใหญ่ภายในไบโอรีแอคเตอร์ ซึ่งเป็นกระบวนการที่ช่วยรักษาความสามารถในการดำรงชีวิตของเซลล์ โดยเฉพาะในระบบไบโอรีแอคเตอร์ที่ทำจากสแตนเลสสตีลขนาดใหญ่

สารที่สามารถละลายออกได้/สารที่สามารถสกัดออกได้ คืออะไร?

สารที่สามารถละลายออกได้ (Leachables) คือ สารที่มีพิษต่อเซลล์ ซึ่งแพร่กระจายเข้าไปในสื่อเพาะเลี้ยงระหว่างการดำเนินงานตามปกติ ขณะที่สารที่สามารถสกัดออกได้ (Extractables) คือ สารที่มีพิษต่อเซลล์ ซึ่งถูกปลดปล่อยออกมาภายใต้สภาวะผิดปกติหรือสภาวะที่รุนแรงเกินจริง

ต้นทุนการดำเนินงานของไบโอเรแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวเปรียบเทียบกับไบโอเรแอคเตอร์แบบสแตนเลสคืออะไร?

ไบโอเรแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวมีต้นทุนลงทุนครั้งแรกต่ำกว่าอย่างมาก และมีประสิทธิภาพด้านต้นทุนสูงกว่าไบโอเรแอคเตอร์แบบสแตนเลสสำหรับการผลิตในปริมาณขนาดเล็กและไบโอเรแอคเตอร์ที่ต้องใช้งานอย่างต่อเนื่อง อย่างไรก็ตาม ไบโอเรแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวอาจก่อให้เกิดต้นทุนจากของเสียและต้นทุนในการตรวจสอบความถูกต้อง (validation costs)

ข้อพิจารณาด้านสิ้นสุดอายุการใช้งานของไบโอเรแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวและผลกระทบต่อสิ่งแวดล้อมคืออะไร?

ไบโอเรแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวมีผลกระทบต่อการใช้น้ำและพลังงานน้อยลง แต่ข้อจำกัดด้านราคาและความพร้อมในการเข้าถึงวัสดุฟิล์มเกรดการแพทย์ที่สามารถรีไซเคิลได้ ส่งผลให้ระบบไบโอเรแอคเตอร์แบบใช้ครั้งเดียวมีทางเลือกสำหรับการจัดการหลังหมดอายุการใช้งานที่จำกัด และมีความยั่งยืนน้อยลง