Paridad de rendimiento: ¿están los biorreactores de cultivo celular de un solo uso reduciendo la brecha con los de acero inoxidable en métricas críticas del proceso?
kLa, uniformidad de mezcla y control en tiempo real del proceso a escala comercial
Proporcionar oxígeno es esencial para la viabilidad celular. El coeficiente volumétrico de transferencia de oxígeno (kLa) ofrece una medida equivalente. Los biorreactores de acero inoxidable alcanzan un valor de kLa superior a 0,02 s⁻¹ a escala comercial de 20 000 L con sistemas de agitador y difusor diseñados. Los biorreactores de un solo uso permiten un control volumétrico hasta 2000 L. Estos biorreactores de un solo uso incorporan bolsas plegables, y, más allá de cierto punto, la agitación mecánica provoca su colapso. Esto genera un gradiente de oxígeno que supera el 15 % en la zona superior del biorreactor. Otras mejoras en el control y la estabilidad durante la fabricación del biorreactor —como el uso de deflectores segmentados dirigidos y agitadores helicoidales— han logrado una desviación en estado estacionario inferior al 10 %. El control en tiempo real iguala el nivel de control de los biorreactores fijos mediante un sistema integrado de regulación del pH y del oxígeno disuelto, con intervalos de control de 2 segundos. Para cultivos de densidad celular ultraelevada superiores a 50 millones de células/mL, el control mediante biorreactores de acero inoxidable con regulación variable del oxígeno disuelto sigue siendo superior.
Riesgos relacionados con la seguridad de los materiales y la compatibilidad con los biorreactores para cultivo celular: sustancias lixiviadas y extraíbles
Los componentes de los biorreactores fabricados con plástico pueden provocar la migración química dentro del medio. Tanto los lixiviados como los extractables pueden migrar y acumularse hasta alcanzar niveles citotóxicos. Un ejemplo de ello es el ftalato de bis(2-etilhexilo) (DEHP). Se trata de un plastificante que, a una concentración tan baja como 0,5 ppm, puede causar disfunción mitocondrial. Existe una situación similar con los lixiviados y los extractables. El Consejo Internacional para la Armonización (ICH) Q5A(R2) y la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) <665> han establecido un límite de exposición a carcinógenos conocidos de menos de o igual a un microgramo por día. Clínicamente, los lixiviados y los extractables provocan una desviación del pH o una inhibición del crecimiento en aproximadamente el 12 % de los estudios de caso de adopción temprana. Menos del 36 % de los diseños de primera generación de películas multicapa que incluyen un recubrimiento barrera de alcohol etilvinílico (EVOH) logran reducir los niveles de extractables a menos del 78 %. Recientemente, los proveedores han comenzado a introducir ensayos de envejecimiento para evaluar la integridad a largo plazo de los materiales, utilizando un envejecimiento acelerado de hasta 18 meses. Los estudios exhaustivos realizados para evaluar la extensión de los lixiviados y los extractables sí prolongan el desarrollo de los procesos entre 8 y 12 semanas, lo cual no es una cantidad insignificante para programas en fase clínica.
Coste Total de Propiedad: Compromisos entre los biorreactores para cultivo celular en eficiencia de capital frente a operaciones
Al evaluar los ahorros operativos y los ahorros iniciales, puede realizarse una evaluación precisa de los costes de los biorreactores para cultivo celular. Esto resulta especialmente evidente al considerar los costes asociados a la implementación de biorreactores de un solo uso frente a biorreactores por lotes. Los costes transaccionales asociados a los sistemas de acero inoxidable no desechables pueden superar los 10 millones de dólares estadounidenses; los costes transaccionales de los sistemas de un solo uso no desechables son significativamente menores. Los costes a largo plazo asociados a los sistemas operativos que componen los sistemas por lotes de un solo uso se determinan mediante los mismos factores operativos.
Análisis de cruce: la frecuencia de lotes, la escala y el tipo de producto determinan la ventaja competitiva
Los biorreactores de un solo uso se vuelven la opción más rentable cuando se prioriza la flexibilidad. Para terapias que escalan hasta ≤2.000 L con ≤12 lotes/año, los sistemas desechables reducen el costo total de propiedad (TCO) en un 18–34 % al eliminar la necesidad de validar los ciclos de limpieza in situ (CIP) y esterilización in situ (SIP), así como al disminuir el tiempo de inactividad (BioProcess International, 2023). Los productos de alto valor, como los anticuerpos monoclonales, también obtienen mayores ahorros de costos gracias a los cambios rápidos entre lotes y a que los retrasos en las campañas comerciales asociados al proceso de fabricación se vuelven insignificantes.
Gastos ocultos: validación, CIP/SIP intensivos en energía, manejo de residuos y complejidad de la esterilización
Los sistemas de un solo uso eliminan la necesidad de esterilización por vapor. Sin embargo, generan algunas categorías de costos únicas.
Validación: los costos recurrentes de ensayos de lixiviados/extracciones ascienden a 500.000–740.000 USD por plataforma (Ponemon Institute, 2023)
Logística de residuos: El costo de eliminación del plástico utilizado en la instalación es de 120–200 USD por m³, casi 2,5 veces el costo de 80 USD/m³ para aguas residuales tratadas.
Energía: Cada recipiente de acero inoxidable se utiliza para una limpieza y esterilización en lugar (CIP/SIP) y consume 3,2 megavatios-hora al mes, suficiente para abastecer a 300 viviendas en Estados Unidos.
Estos factores desplazan considerablemente el punto de equilibrio. Para las empresas manufactureras que mantienen de forma persistente una producción masiva grande y estable, suelen seguir utilizando sistemas de acero inoxidable, aunque esto implique una mayor inversión de capital/inicial, ya que ofrecen una combinación de durabilidad y recuperación predecible de costos durante más de 15 años.
Agilidad operativa y sostenibilidad: el valor estratégico de los biorreactores de cultivo celular de un solo uso
Cambio rápido, respuesta ágil al suministro clínico y reducción del riesgo de contaminación cruzada
Los biorreactores de un solo uso aumentan la eficiencia operativa al eliminar los días de espera asociados a la validación de los ciclos de limpieza en lugar (CIP) y esterilización en lugar (SIP), lo que permite tiempos de cambio rápido en cuestión de horas. La misma agilidad se requiere en las cadenas de suministro para la demanda clínica. Las instalaciones analizadas experimentaron una mayor eficiencia al poder iniciar campañas un 30–50 % más rápido, lo que permitió producir materiales que habilitan el expediente de investigación nueva (IND) y preparar los ensayos clínicos de Fase I y II en menos tiempo. Las pérdidas de lotes por contaminación en este sistema de biorreactores fueron un 72 % inferiores a las observadas en la mayoría de los sistemas de biorreactores con protocolos complejos de CIP/SIP. Este sistema de biorreactores es preesterilizado, cerrado y utiliza vías fluidas compartidas. La fiabilidad de los biorreactores es fundamental, especialmente en instalaciones multiproducto que manejan tanto vectores virales como anticuerpos monoclonales (mAbs) en infraestructuras compartidas.
Huella ambiental y resiliencia de la cadena de suministro: logística de eliminación y dependencia de polímeros
En comparación con los biorreactores de acero inoxidable, los biorreactores de un solo uso reducen la cantidad de agua (≤1.000 L por lote) y la cantidad de energía consumida (≤65 %) asociada al diseño al eliminar la necesidad de esterilización, aunque esto no implica necesariamente una mayor sostenibilidad. Aunque los residuos poliméricos generados por los biorreactores de la industria biofarmacéutica representan únicamente el 0,002 % de los residuos plásticos globales anuales, siguen contribuyendo significativamente a la acumulación de polímeros en vertederos y constituyen una cantidad considerable de residuos sólidos municipales. Algunos polímeros recientemente propuestos de polietileno 'bio' derivados de etileno (C₂H₄) incorporan diseños optimistas y modulares para las bolsas. Los resultados en materia de sostenibilidad no reflejan qué tecnología se está utilizando, sino más bien cómo los operadores determinan los resultados derivados de dicha tecnología.
Preguntas frecuentes
¿Qué es kLa?
KLa (el coeficiente volumétrico de transferencia de oxígeno) hace referencia a la velocidad de intercambio gaseoso en la mayoría de las soluciones dentro de un biorreactor, un proceso que contribuye al mantenimiento de la viabilidad celular, especialmente en los sistemas de biorreactores de acero inoxidable de mayor tamaño.
¿Qué son las sustancias lixiviables/extrables?
Las sustancias lixiviables son compuestos citotóxicos que se difunden en el medio de cultivo durante la operación rutinaria, mientras que las sustancias extrables son compuestos citotóxicos que se liberan bajo condiciones anormales y exageradas.
¿Cuáles son los costes operativos de los biorreactores de un solo uso comparados con los biorreactores de acero?
Los biorreactores de un solo uso tienen costes de capital sustancialmente reducidos y son más rentables que los biorreactores de acero inoxidable para lotes a pequeña escala y para biorreactores necesarios en operación continua. No obstante, los biorreactores de un solo uso pueden implicar costes derivados de residuos y costes de validación.
¿Cuáles son las consideraciones sobre el fin de vida útil de los biorreactores de un solo uso y su impacto ambiental?
Los biorreactores de un solo uso tienen un impacto reducido en el consumo de agua y energía, pero las limitaciones en la asequibilidad y accesibilidad del reciclaje de películas médicas de grado farmacéutico conducen a sistemas de biorreactores con opciones limitadas al final de su vida útil y una sostenibilidad restringida.