Паритет в производителността: Дали еднократните биореактори за култури на клетки все повече наближават неръждаемостомаслените по ключови показатели на процеса?
kLa, равномерност на разбъркването и реалновременен процесен контрол в търговски мащаб
Доставянето на кислород е от съществено значение за жизнеспособността на клетките. Коефициентът на обемен пренос на кислород (kLa) дава еквивалентна оценка. Биореакторите от неръждаема стомана имат kLa над 0,02 s⁻¹ в комерсиален мащаб при обем от 20 000 L с проектирани системи от турбини и разпръскватели. Еднократно използваемите биореактори позволяват обемен контрол до 2000 L. Те използват свиваеми торби, а след определен момент механичното разбъркване води до свиване на торбата. Това предизвиква градиент на кислорода, при който концентрацията в горната зона на биореактора надхвърля 15 %. Някои други подобрения в управлението и стабилността при производството на биореактори — като използването на насочени сегментни препятствия и хеликоидни турбини — постигат стационарно отклонение по-малко от 10 %. Управлението в реално време достига ниво на точност, сравнимо с това на фиксираните биореактори, благодарение на интегрирано регулиране на pH и разтворен кислород с интервали за управление от 2 секунди. За култури с ултрависока плътност на клетките (над 50 милиона клетки/mL) управлението чрез биореактори от неръждаема стомана с променливо регулиране на разтворения кислород продължава да е по-ефективно.
Рискове, свързани с безопасното използване на материали и съвместимостта с биореактори за култивиране на клетки: извличаеми и измиваеми вещества
Компонентите на биореактора, изработени от пластмаса, могат да доведат до химическо преминаване в средата. И личабилните, и екстрактабилните вещества могат да мигрират и да се натрупват до цитотоксични концентрации. Пример за това е бис(2-етилхексил)фталатът (DEHP). Той е пластификатор и при концентрация само 0,5 ppm DEHP може да предизвика дисфункция на митохондриите. Съществува подобна ситуация и с личабилните и екстрактабилните вещества. Международният съвет за хармонизация (ICH) Q5A(R2) и Американската фармакопея (USP) <665> са установили гранична стойност за експозиция към известни канцерогени – не повече от един микрограм на ден. Клинично личабилните и екстрактабилните вещества водят до отклонение на pH или до инхибиране на растежа в около 12 % от първоначалните случаи на прилагане. По-малко от 36 % от дизайните от първо поколение на многослойни филми, които включват бариерно покритие от етилен-винилов алкохол (EVOH), водят до нива на екстрактабилни вещества, по-ниски от 78 %. Наскоро доставчиците започнаха да въвеждат тестове за стареене, за да оценят дългосрочната цялост на материалите, като използват ускорено стареене до максимум 18 месеца. Комплексните проучвания, извършени за оценка на степента на личабилни и екстрактабилни вещества, наистина удължават разработката на процесите с 8–12 седмици, което не е незначителен период за програми на клинична стадия.
Обща стойност на собствеността: Компромиси за биореактори за култури на клетки в контекста на капитала и ефективността на операциите
При оценката на оперативните и първоначалните спестявания може да се направи точна оценка на разходите за биореактори за култури на клетки. Това е най-очевидно при разглеждане на разходите, свързани с внедряването на биореактори с единична употреба спрямо партидни биореактори. Транзакционните разходи, свързани с непреизползваемите системи от неръждаема стомана, могат да надхвърлят 10 млн. щ.д., докато транзакционните разходи за непреизползваемите системи с единична употреба са значително по-ниски. Дългосрочните разходи, свързани с оперативните системи, които съставляват партидните системи с единична употреба, се определят от същите оперативни фактори.
Анализ на преходната точка: Честотата на партидите, мащабът и типът продукт определят конкурентното предимство
Еднократните биореактори стават най-икономични там, където се отдава предимство на гъвкавостта. При терапии с мащабиране до ≤2000 л и до ≤12 партиди/година разтребваемите системи намаляват общата собственическа стойност (TCO) с 18–34 %, като елиминират необходимостта от валидация на циклите за почистване на място (CIP) и стерилизация на място (SIP), както и намаляват простоите (BioProcess International, 2023). За продукти с висока стойност, като моноклоналните антитела, се постигат още по-големи икономии поради бързите пренареждания, а забавянията в пазарните кампании, които може да са свързани с производствения процес, стават незначителни.
Скрити разходи: Валидация, енергоинтензивни CIP/SIP процеси, обработка на отпадъци и сложността при стерилизация
Разтребваемите системи елиминират необходимостта от стерилизация с пара. В същото време те пораждат няколко специфични категории разходи.
Валидация: Повтарящите се разходи за тестване на измиваеми/екстрактивни вещества възлизат на 500 000–740 000 щ.д. за всяка платформа (Ponemon Institute, 2023)
Логистика на отпадъците: Стоимостта за отстраняване на пластмасата, използвана в обекта, е 120–200 щ.д. за кубичен метър, което е почти 2,5 пъти по-високо от стойността от 80 щ.д./м³ за пречистени сточни води.
Енергия: Всяка резервоарна съда от неръждаема стомана се използва за CIP/SIP и консумира 3,2 мегават-часа на месец — количество, достатъчно за захранване на 300 домакинства в САЩ.
Тези фактори значително изместват точката на безубитност. За производствени фирми с устойчиво голямо и стабилно масово производство те обикновено продължават да използват системи от неръждаема стомана, въпреки по-високите капитали или първоначални инвестиции, тъй като такива системи осигуряват комбинация от дълготрайност и предвидими разходи за възстановяване на инвестицията в срок от повече от 15 години.
Оперативна гъвкавост и устойчивост: стратегическата стойност на биореакторите за култури на клетки с еднократна употреба
Бързо превключване, оперативна отговорност при клиничното доставяне и намален риск от кръстосано замърсяване
Еднократно използваните биореактори повишават операционната ефективност, като премахват дните чакане за валидация на CIP и цикли на SIP, което води до бързи времена за преход в рамките на часове. Същата гъвкавост е необходима и в клиничните вериги за доставки на спрос. Обектите, включени в проучването, постигнаха допълнителна ефективност чрез възможността да започнат производствени кампании с 30–50% по-бързо, което доведе до производство на материали, необходими за подаване на заявка за изследователско ново лекарство (IND), и по-бърза готовност за фаза I и фаза II клинични изпитания. Загубите на партиди поради контаминация в тази система от биореактори бяха с 72% по-ниски в сравнение с повечето други системи от биореактори със сложни протоколи за CIP/SIP. Тази система от биореактори е предварително стерилизирана, затворена и използва общи течни пътища. Надеждността на биореакторите е от решаващо значение, особено в многопродуктови обекти, които обработват както вирусни вектори, така и моноклонални антитела (mAbs) в обща инфраструктура.
Екологичен отпечатък и устойчивост на веригата за доставки: Логистика за отстраняване и зависимост от полимери
В сравнение с биореакторите от неръждаема стомана, еднократно използваните биореактори намаляват количеството вода (≤1000 л/партида) и количеството изразходвана енергия (≤65 %), свързани с проектирането, като елиминират необходимостта от стерилизация, но това не означава по-голяма устойчивост. Въпреки че отпадъците от полимери за биофармацевтични биореактори съставляват само 0,002 % от годишните глобални пластмасови отпадъци, те все пак допринасят значително за натрупването на полимери на депозити за твърди битови отпадъци. Някои наскоро предложени нови така наречени 'био' полиетиленови полимери C2H4 имат оптимистично модулни конструкции на торбички. Резултатите от гледна точка на устойчивостта отразяват не толкова използваната технология, а по-скоро начина, по който операторите определят резултатите от прилагането ѝ.
Често задавани въпроси
Какво е kLa?
KLa (обемният коефициент на пренос на кислород) се отнася до скоростта на газообмен в повечето разтвори в биореактор — процес, който подпомага поддържането на жизнеспособността на клетките, особено в по-големите системи с биореактори от неръждаема стомана.
Какви са извличаемите/изсмукваемите вещества?
Извличаемите вещества са цитотоксични вещества, които се дифундират в култивираната среда по време на рутинна експлоатация, докато изсмукваемите вещества са цитотоксични вещества, които се отделят при аномални и изкуствено усилени условия.
Какви са експлоатационните разходи за биореактори с единична употреба в сравнение със стоманените биореактори?
Биореакторите с единична употреба имат значително намалени капитали, а за малки серии и биореактори, които се изискват при непрекъснато производство, са по-икономически ефективни в сравнение с биореакторите от неръждаема стомана. Въпреки това биореакторите с единична употреба могат да водят до разходи за отпадъци и разходи за валидация.
Какви са разглежданите аспекти в края на жизнения цикъл на биореакторите с единична употреба и техният екологичен ефект?
Биореакторите с единична употреба оказват по-малко въздействие върху потреблението на вода и енергия, но ограниченията в достъпността и икономическата изгодност на рециклирането на филми за медицинска употреба водят до биореактори с ограничени системи за край на жизнения цикъл и ограничен потенциал за устойчивост.