Prestatiegelijkheid: Halen bioreactoren voor eenmalig gebruik op het gebied van cruciale procesparameters inderdaad inhaalbeweging ten opzichte van roestvrijstalen bioreactoren?
kLa, menguniformiteit en real-time procesregeling op commerciële schaal
Het leveren van zuurstof is essentieel voor de vitaliteit van cellen. De volumetrische zuurstoftransfervisatiecoëfficiënt (kLa) geeft een equivalente maat. Roestvrijstalen bioreactoren behalen een kLa van meer dan 0,02 s⁻¹ op commerciële schaal van 20.000 L met geoptimaliseerde roerder-luchtdistributiesystemen. Eenmalig te gebruiken bioreactoren bieden volumetrische controle tot 2000 L. Eenmalig te gebruiken bioreactoren zijn uitgerust met inklapbare zakken en na een bepaald punt zakt de mechanische roering ineen. Dit veroorzaakt een zuurstofgradient die het bovenste gedeelte van de bioreactor overschrijdt met meer dan 15%. Andere verbeteringen op het gebied van controle en stabiliteit bij de constructie van de bioreactor, zoals het gebruik van gerichte segmenten-stuwplaten en helicale roerders, hebben een stationaire afwijking van minder dan 10% bereikt. Real-time regeling komt qua nauwkeurigheid overeen met die van vaste bioreactoren, met geïntegreerde regeling van pH en opgeloste zuurstof met regelintervallen van 2 seconden. Voor ultrahoge cel-dichtheidscultures van meer dan 50 miljoen cellen/mL blijft de regeling via roestvrijstalen bioreactoren met variabele regeling van opgeloste zuurstof superieur.
Risico's met betrekking tot materiaalveiligheid en compatibiliteit met celcultuurbioreactoren: Uitloogstoffen en extractibele stoffen
Bioreactorcomponenten gemaakt van plastic kunnen leiden tot chemische migratie binnen het medium. Zowel uitloogstoffen als uittrekselstoffen kunnen migreren en zich ophopen tot cytotoxische concentraties. Een voorbeeld hiervan is bis(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP). Het is een weekmaker en bij een concentratie van slechts 0,5 ppm kan DEHP leiden tot dysfunctie van de mitochondriën. Er bestaat een vergelijkbare situatie met uitloogstoffen en uittrekselstoffen. De International Council for Harmonisation (ICH) Q5A(R2) en het United States Pharmacopeia (USP) <665> hebben een limiet vastgesteld van minder dan of gelijk aan één microgram per dag voor blootstelling aan bekende kankerverwekkende stoffen. Klinisch gezien leiden uitloogstoffen en uittrekselstoffen in ongeveer 12% van de vroege toepassingsgevallen tot een pH-dreiging of remming van de groei. Minder dan 36% van de generatie-1-ontwerpen van meerdere lagen omvattende folies met een ethyleen-vinylalcohol (EVOH)-barrièrelaag leidt tot minder dan 78% van de uittrekselconcentraties. Recentelijk zijn leveranciers begonnen met het introduceren van verouderingstests om de langdurige integriteit van materialen te beoordelen, waarbij maximaal 18 maanden versnelde veroudering wordt toegepast. Uitgebreide studies die worden uitgevoerd om de mate van uitloogstoffen en uittrekselstoffen te beoordelen, verlengen de procesontwikkeling met 8–12 weken, wat voor klinische programma’s geen onbelangrijke tijdsduur is.
Totale eigendomskosten: Afwegingen voor bioreactoren voor celcultuur op het gebied van kapitaalefficiëntie versus bedrijfsvoering
Bij het beoordelen van operationele besparingen en initiële besparingen kan een nauwkeurige evaluatie van de kosten van bioreactoren voor celcultuur worden uitgevoerd. Dit is het duidelijkst zichtbaar bij de kosten die verbonden zijn aan de implementatie van single-use-bioreactoren versus batch-bioreactoren. De transactiekosten die gepaard gaan met niet-wegwerp-systemen van roestvrij staal kunnen meer dan 10 miljoen dollar bedragen; de transactiekosten voor niet-wegwerp single-use-systemen zijn aanzienlijk lager. De langetermijnkosten die verbonden zijn met de operationele systemen die deel uitmaken van de single-use batch-systemen, worden bepaald door dezelfde operationele factoren.
Kruisanalyse: Batchfrequentie, schaal en producttype bepalen het concurrentievoordeel
Eenmalige bioreactoren worden het kosteneffectiefst wanneer flexibiliteit wordt geprioriteerd. Voor therapieën die opschalen tot ≤2.000 L met ≤12 batches per jaar, verlagen wegwerp-systemen de totale eigendomskosten (TCO) met 18–34 % doordat validatie van schoonmaak-in-plaats (CIP) en validatie van sterilisatie-in-plaats (SIP) overbodig wordt, evenals door verminderde stilstandtijd (BioProcess International, 2023). Voor hoogwaardige producten, zoals monoklonale antilichamen, zijn de kostenbesparingen bovendien groter dankzij snellere productwisselingen; vertragingen in marktcampagnes die mogelijk samenhangen met het productieproces worden dan verwaarloosbaar.
Verborgen kosten: Validatie, energie-intensieve CIP/SIP-processen, afvalverwerking en de complexiteit van sterilisatie
Eenmalige systemen elimineren de noodzaak van stoomsterilisatie. Ze geven echter wel een aantal unieke kostenposten aan.
Validatie: Herhalende tests op uitwasbare en extracteerbare stoffen kosten $500.000–$740.000 per platform (Ponemon Institute, 2023)
Afvallogistiek: De kosten voor de verwijdering van de in de installatie gebruikte kunststof bedragen $120–$200 per m³, bijna 2,5 keer zo hoog als de kosten van $80/m³ voor gezuiverd afvalwater.
Energie: Elk roestvrijstalen vat wordt gebruikt voor een CIP/SIP en verbruikt 3,2 megawattuur per maand, wat voldoende is om 300 huishoudens in de Verenigde Staten van stroom te voorzien.
Deze factoren verschuiven het break-evenpunt aanzienlijk. Voor productiebedrijven met voortdurend grote en stabiele massaproductie blijven zij meestal bij roestvrijstalen systemen, ook al zijn de initiële investeringskosten hoger, omdat deze systemen een combinatie bieden van duurzaamheid en voorspelbare kostenverhalen gedurende meer dan 15 jaar.
Operationele wendbaarheid en duurzaamheid: de strategische waarde van single-use celcultuurbioreactoren
Snelle wisseling, responsiviteit bij klinieke leveringen en verminderd risico op kruisbesmetting
Eenmalige bioreactoren verhogen de operationele efficiëntie door de dagenlange wachttijd voor CIP-validatie en SIP-cycli te elimineren, wat resulteert in snelle wisseltijden binnen enkele uren. Dezelfde flexibiliteit is vereist in klinische vraagketens. De faciliteiten in het onderzoek ervoeren een extra efficiëntie doordat campagnes 30–50% sneller konden worden gestart, wat leidde tot de productie van IND-ondersteunende materialen en de gereedheid voor fase I- en fase II-onderzoeken in minder tijd. Batchverliezen als gevolg van besmetting in het bioreactorsysteem waren 72% lager dan bij de meeste conventionele bioreactoren met complexe CIP/SIP-protocollen. Dit bioreactorsysteem is een vooraf geïnsteriliseerd, gesloten systeem met gedeelde vloeistofpaden. De betrouwbaarheid van bioreactoren is cruciaal, met name in multifunctionele faciliteiten die zowel virale vectoren als mAb’s verwerken in gedeelde infrastructuur.
Milieu-impact en veerkracht van de toeleveringsketen: Afvallogistiek en afhankelijkheid van polymeren
In vergelijking met roestvrijstalen bioreactoren verminderen single-use-bioreactoren de hoeveelheid water (≤1.000 L per batch) en het energieverbruik (≤65%) die zijn vereist voor de ontwerpfase door de noodzaak van sterilisatie te elimineren, maar dit is niet per se duurzaam. Hoewel het polymeerafval van biopharma-bioreactoren slechts 0,002% uitmaakt van het jaarlijkse wereldwijde plasticafval, draagt het nog steeds aanzienlijk bij aan polymere stoffen op stortplaatsen en vormt het een aanzienlijke hoeveelheid gemeentelijk vast afval. Enkele recentelijk voorgestelde nieuwe ‘bio’-polyethyleenpolymers op basis van C2H4 hebben optimistisch modulaire zakontwerpen. Duurzaamheidsresultaten weerspiegelen niet welke technologie wordt gebruikt, maar eerder hoe operators de resultaten van die technologie bepalen.
Veelgestelde vragen
Wat is kLa?
KLa (de volumetrische zuurstoftransfervariant) verwijst naar het gasuitwisselingspercentage in de meeste oplossingen in een bioreactor, een proces dat bijdraagt aan het behoud van cellevensvatbaarheid, met name in grotere roestvrijstalen bioreactorsystemen.
Wat zijn uitspoelbare stoffen/extracteerbare stoffen?
Uitspoelbare stoffen zijn cytotoxische stoffen die tijdens normaal bedrijfsgebruik in het kweekmedium diffunderen, terwijl extracteerbare stoffen cytotoxische stoffen zijn die onder abnormale en versterkte omstandigheden vrijkomen.
Wat zijn de operationele kosten van single-use-bioreactoren vergeleken met staalbioreactoren?
Single-use-bioreactoren hebben aanzienlijk lagere investeringskosten en zijn kostenefficiënter dan roestvaststalen bioreactoren voor kleine batches en bioreactoren die continu in gebruik moeten zijn. Niettemin kunnen single-use-bioreactoren extra kosten met zich meebrengen voor afvalverwerking en validatie.
Wat zijn de overwegingen rond het einde van de levensduur van single-use-bioreactoren en het milieu?
Single-use-bioreactoren hebben een geringere impact op het verbruik van water en energie, maar beperkingen op het gebied van betaalbaarheid en toegankelijkheid van recycling van medische folies leiden tot bioreactoren met beperkte eind-of-leven-systemen en duurzaamheid.