Warum Flexibilität mit doppelter Nutzung ein zentrales Gestaltungselement moderner Bioreaktoren ist
Worauf müssen Bioreaktoren für die Kleinserienfertigung ausgelegt sein, um die Lücke zwischen F&E und GMP zu schließen?
Heutige Bioreaktoren beseitigen veraltete Barrieren durch nahtlose Technologietransfer von der Forschung in die erste Herstellungsphase. Sie nutzen ein modulares Design, das dieselben Parameter und Steuerungen über Forschung und Entwicklung (R&D) sowie GMP hinweg beibehält. Dadurch sind die Zellkulturbedingungen von kleinen bis zu großen Produktionschargen identisch. Diese Modularität verkürzt die für die Systemvalidierung erforderliche Zeit um 40–60 % gegenüber herkömmlichen Methoden und vermeidet kostspielige sowie zeitaufwändige Iterationen, die die Einreichung eines IND verzögern.
Vorteile:
Agilität: Die Modularität bietet eine Vielzahl experimenteller Konfigurationen mit minimalem Hardwareaufwand
Konformität: Erfüllt 21 CFR Part 11 durch elektronische Signaturen und Audit-Logs
Skalierung nach unten: Kleinere Systeme verwenden denselben Stoffaustausch und dieselbe Fluidik wie große Systeme
Dieses System funktioniert besser und ermöglicht einen schnelleren Fortschritt in der Entwicklung.
Die Auswirkung von Einweg-Bioreaktoren auf die Herstellung und die Prozessentwicklung
Einweg-Bioreaktoren verwenden einen wegwerfbaren Fließpfad und sterilisierte Komponenten. Dadurch werden Prozesse beschleunigt, da Reinigungsvalidierungen entfallen und Kreuzkontamination sowie Produktwechsel drastisch reduziert werden. Sie nutzen eine Folientechnologie, die ein konsistentes Mischprofil und einen stabilen Sauerstofftransfer gewährleistet und für Volumina von 2–2000 L eine Zellviabilität von über 95 % erzielt.
Nutzen – Auswirkung auf F&E / Auswirkung auf die Produktion
Kontaminationsrisiko / Nahezu kein Risiko einer Kreuzkontamination / Keine Reinigungsvalidierung
Geschwindigkeit / 70 % schnellere Chargen / Sofortiger Produktwechsel
Kosten / 85 % niedrigere Anschaffungskosten / Einsparungen bei der Einrichtung der Produktionsstätte in Höhe von 740.000 USD (Ponemon Institute)
Diese Systeme sind entscheidend für eine beschleunigte Entwicklung biologischer Arzneimittel durch agil arbeitende Biotech-Unternehmen in frühen Entwicklungsphasen, die mehrere Produkte entwickeln.
Gesteuerter Bioreaktor-Größenmaßstab und Prozessübertragung
Welche Anforderungen müssen ingenieurtechnische Maßstabsverkleinerungsmodelle wie der ambr250 erfüllen, um die Leistung von Bioreaktoren im industriellen Maßstab vorherzusagen?
Ein genauer ingenieurtechnischer Maßstabsverkleinerungs-Bioreaktor wie der ambr250 ist in der Lage, die Strömungs- und Stofftransportphänomene größerer Bioreaktoren zu reproduzieren. Innerhalb der Grenzen der bioprozesstechnischen Ingenieurwissenschaft stellt die Herausforderung für Ingenieure dar, die optimalen Betriebsbedingungen für großtechnische Bioreaktoren zu ermitteln, indem kritische Skalierungsparameter – wie Durchmischung und Stoffübergang – mit einer geringen Biomassemenge nachgebildet werden. Bedingungen wie Temperatur, pH-Wert und gelöster Sauerstoff ändern sich typischerweise nicht während bioprozesstechnischer Operationen. Mithilfe einer Hochdurchsatz-Bioprozessforschung können Ingenieure eine große Anzahl von Bedingungen testen und prädiktive Modelle zur Leistungsfähigkeit von Bioreaktoren für große Bioreaktorvolumina bis hin zu 2.000 L oder sogar 10.000 L erstellen. Diese Methode, vorhandene bioprozesstechnische Forschung zu nutzen, ist wertvoll, um das potenzielle Risiko bei der Skalierung von Bioreaktoren zu verringern und die Zeit bis zum Erreichen einer GMP-konformen (Good Manufacturing Practice) Bioproduktion zu verkürzen.
Demonstration der Übertragbarkeit von Bioreaktorprozessen vom Labor- auf den klinischen und kommerziellen Maßstab
Die Übertragung eines Prozesses von einer Skala auf eine andere erfordert einen strengen Ansatz iterativer Verfahrenstechnik, um die Kontrolle und Konsistenz kritischer Qualitätsmerkmale – wie Titer, Glykosylierung und Verunreinigungen – auf jeder Skala nachzuweisen. Die Validierung beginnt mit einer Risikobewertung der Unterschiede in der Ausrüstung (z. B. Sparger, Rührer) und der verfahrenstechnischen Auslegung auf einer Reihe intermediärer Skalen, um die Steuerung von Zuführung und Perfusion zu optimieren. Ein Technologietransferprotokoll dient dazu, die übergebende und die empfangende Einheit hinsichtlich Probenahme, akzeptierter analytischer Methoden und festgelegter Akzeptanzkriterien abzustimmen. Wird der Technologietransfer schrittweise durchgeführt, bleibt der Prozess konsistent, und Variabilität sowie der regulatorische Aufwand werden minimiert. Dadurch sind die therapeutischen Produkte identisch.
Vorteile und Kosten der Strategieintegration
Verringerung des Validierungsaufwands, anspruchsvoller Technologietransfer und bessere Kontrolle von Kontaminanten
Eine Strategie zur Integration einer Bioreaktor-Plattform – mit denselben Bioreaktorsystemen in der Forschung und Entwicklung (F&E) eines Unternehmens sowie in der kleinskaligen Chargen-GMP-Produktion – minimiert den Aufwand für die Systemvalidierung. Die gleichen Reinigungsprotokolle und Steuerungslogik müssen nicht für jeden einzelnen Prozessschritt erneut validiert werden. Die Integration von Einweg-Bioreaktorsystemen, die als kompletter Satz gebrauchsfertiger Bioreaktorkomponenten hergestellt und verpackt werden, trägt ebenfalls zur Risikominderung hinsichtlich Kontamination bei. Darüber hinaus führt die Eliminierung von Reinigungszyklen – und damit das Fehlen einer Validierung der Reinigung-in-place-(CIP)-Verfahren – zu einem identischen Validierungsaufwand. Dies ist insbesondere für Start-ups und Vertragsdienstleister hilfreich, die klinische Produkte innerhalb des kürzestmöglichen Zeitrahmens herstellen und liefern müssen, ohne dabei die Einhaltung gesetzlicher und behördlicher Anforderungen zu gefährden.
Kostenreduktion bei der Nutzung: Kapitalkosten, Verbrauchsmaterialien und Schulungskosten sowie geringerer Platzbedarf für die Fertigung
In einem Biomanufacturing-Prozess führt die Integration von Einweg-Bioreaktorsystemen in Forschung und Entwicklung (F&E) sowie in die GMP-konforme Kleinserienproduktion eines Unternehmens durchgängig zu einer positiven Bewertung. Die Kapitalkosten sinken. Es gibt keine Edelstahl-Fermenter, keine Dampfsterilisationssysteme oder Systeme für die Reinigung und Sterilisation im Betrieb (CIP/SIP). Obwohl die proprietären Verbrauchsmaterialien eine wiederkehrende Kostenposition darstellen, kompensieren sie die Aufwendungen für Personal, Wasser und Energie sowie den Validierungsaufwand und den Raumbedarf der Anlage. Durch Standardisierung verbessern sich Schulung und betriebliche Effizienz und es entsteht Flexibilität sowohl in der Organisationsstruktur als auch in den Arbeitsteams. Für eine Anlage, die mehrere Produkte oder biopharmazeutische Wirkstoffe in unterschiedlichen Größenordnungen herstellt, verringert sich die Gesamtbetriebskosten (Total Cost of Ownership) erheblich, ohne die Integrität des Herstellungsprozesses zu beeinträchtigen oder gegen behördliche Vorgaben zu verstoßen.
Häufig gestellte Fragen (FAQ)
Welche Vorteile bieten die Bioreaktorsysteme im Vergleich zu ihren Vorgängern für die F&E- und GMP-Produktionsschritte?
Die neue Generation von Bioreaktoren wurde entwickelt, um einen kontinuierlichen Technologietransfer, Konsistenz der Betriebsparameter sowie eine Reduzierung des für die Validierung erforderlichen Zeit- und Aufwands zu ermöglichen.
Wie verbessern Einweg-Bioreaktoren die Effizienz der Operationen?
Einweg-Bioreaktorsysteme eliminieren das Risiko einer Kreuzkontamination und das vor-
F: Warum ist die Anwendung von Maßstabsmodellen (Scale-down-Modellen) in der Bioprozesstechnik sinnvoll?
A: Maßstabsmodelle werden verwendet, um Produktionsparameter im großtechnischen Maßstab abzuschätzen, wobei der eingesetzte Materialaufwand begrenzt bleibt. Dies führt letztlich zu korrekten Abschätzungen und einer schnelleren Hochskalierung auf die GMP-Fertigung.
F: Inwiefern führt eine Strategie mit einheitlichen Bioreaktoren zu geringeren Kosten?
A: Vereinheitlichte Bioreaktorplattformen halten die Kosten in mehreren Bereichen wie dem Kauf von Anlagen, Arbeitskräften, Schulungen, Energie, Wasser und Validierung niedrig, während sie gleichzeitig stets die erforderlichen regulatorischen Standards erfüllen.
F: Wie kann eine Bioreaktor-Prozessübertragung erfolgreich sein?
A: Um erfolgreiche und vorhersagbare Ergebnisse über eine breite Palette von Prozessen hinweg zu erzielen – ohne zusätzliche regulatorische Genehmigungen – ist es wichtig, strenge Vergleichbarkeitsstudien und Risikobewertungen durchzuführen und mit allen Stakeholdern eine Einigung über die jeweils einzusetzenden analytischen Methoden zu erzielen.