Proč je flexibilita s dvojnásobným využitím klíčovým prvkem konstrukce současných bioreaktorů
Na co musí být malosériové výrobní bioreaktory zaměřeny, aby naplnily mezeru mezi výzkumem a vývojem (R&D) a výrobou podle platných pravidel pro výrobu léčiv (GMP)?
Dnešní bioreaktory odstraňují zastaralé bariéry za použití bezproblémového přenosu technologií z výzkumu do počáteční výroby. Využívají modulární konstrukci, která zachovává stejné parametry a řídicí mechanismy jak ve výzkumu a vývoji (R&D), tak v prostředí splňujícím požadavky na dobré výrobní praxe (GMP). To zaručuje stejné podmínky pro pěstování buněk jak při malých, tak při velkých výrobních šaržích. Tato modularita zkracuje dobu potřebnou k validaci systémů o 40–60 % oproti tradičním metodám a umožňuje vyhnout se nákladným a časově náročným cyklům, které zdržují podání žádosti o povolení klinického zkoušení (IND).
Výhody:
Pružnost: Modularita umožňuje množství různých experimentálních uspořádání s minimálním množstvím hardwaru
Dodržení předpisů: Splňuje požadavky nařízení FDA 21 CFR část 11 prostřednictvím elektronických podpisů a auditních záznamů
Škálování dolů: Menší systémy využívají stejný přenos hmoty a stejné proudění kapalin jako systémy velké
Tento systém funguje lépe a umožňuje rychlejší pokročení ve vývoji.
Vliv jednorázových bioreaktorů na výrobu a vývoj procesů
Jednorázové bioreaktory využívají jednorázovou průtokovou cestu a sterilní komponenty. Tím zrychlují procesy eliminací validace čištění a výrazným snížením rizika křížové kontaminace i přechodu mezi jednotlivými produkty. Využívají filmovou technologii, která zajišťuje konzistentní míchací profil a přenos kyslíku, čímž dosahují viabilita buněk vyšší než 95 % v rozsahu objemů 2–2000 l.
Výhody: Dopad na výzkum a vývoj (R&D), Dopad na výrobu
Riziko kontaminace: Téměř nulové riziko křížové kontaminace, žádná validace čištění
Rychlost: Šarže je o 70 % rychlejší, okamžitý přechod mezi produkty
Náklady: Počáteční náklady jsou o 85 % nižší, úspory na vybavení výrobního prostoru činí 740 000 USD (Ponemon Institute)
Tyto systémy jsou klíčové pro urychlený vývoj biologických léčiv u agilních biotechnologických firem v rané fázi, které vyvíjejí více produktů.
Řízené škálování bioreaktorů a převod procesu
Jaké požadavky jsou nutné pro inženýrské modely s redukovanou škálou, jako je např. ambr250, aby předpovídaly výkon plnohodnotných bioreaktorů
Přesný inženýrský bioreaktor s redukovanou velikostí, jako je například ambr250, dokáže reprodukovat proudění kapalin a jevy přenosu hmoty v bioreaktorech větších rozměrů. V rámci omezení bioprocesního inženýrství je úkolem inženýrů určit optimální provozní podmínky pro bioreaktory velkého měřítka tím, že pomocí malého množství biomasy reprodukují kritické parametry zvětšení měřítka, jako je míchání a přenos hmoty. Podmínky, jako je teplota, pH a rozpuštěný kyslík, se v bioprocesních operacích obvykle nemění. Pomocí výzkumu bioprocesů s vysokou propustností mohou inženýři testovat velké množství podmínek a vytvářet prediktivní modely výkonu bioreaktorů pro objemy až 2 000 L nebo dokonce 10 000 L. Tato metoda využívání dostupného výzkumu bioprocesů je cenná pro snížení potenciálních rizik spojených se zvětšením měřítka bioreaktorů a pro zkrácení doby potřebné k dosažení výroby v souladu se směrnicemi pro dobré výrobní praxe (GMP).
Demonstrace převoditelnosti procesů v bioreaktorech z laboratorní úrovně na klinickou a komerční škálu
Převod procesu z jedné škály na jinou vyžaduje důkladný přístup k iteračnímu výzkumnému inženýrství, aby bylo možné prokázat kontrolu a konzistenci kritických ukazatelů jakosti – jako je titr, glykosylace a nečistoty – na každé škále. Validace začíná hodnocením rizik spojených s rozdíly v zařízeních (např. rozptylovač, míchadlo) a výzkumným inženýrstvím na několika mezilehlých škálách za účelem optimalizace řízení přívodu živin a perfuze. Protokol převodu technologie slouží k harmonizaci postupů mezi odesílající a přijímající stranou týkajících se odběru vzorků, schválených analytických metod a stanovených kritérií přijatelnosti. Pokud je převod technologie prováděn postupně, zůstává proces konzistentní a variability i regulační zátěž jsou minimalizovány. Výsledkem je to, že terapeutické produkty jsou identické.
Výhody a náklady integrace strategií
Snížení úsilí spojeného s validací, sofistikovaný přenos technologií a lepší kontrola kontaminantů
Strategie integrace platformy bioreaktorů, při které jsou ve výzkumu a vývoji (R&D) a v malosériové dávkové GMP výrobě používány stejné systémy bioreaktorů, minimalizuje úsilí spojené s validací těchto systémů. Stejná čisticí protokoly a řídicí logika nemusí být pro každý krok procesu znovu validovány. Integrace jednorázových systémů bioreaktorů, které jsou vyráběny a baleny jako sada připravených k použití komponent bioreaktoru, rovněž napomáhá snížení rizika kontaminace. Navíc eliminace čisticích cyklů znamená, že není nutné provádět validaci čištění na místě (CIP), čímž se celkové úsilí spojené s validací zachovává na stejné úrovni. Toto je zejména užitečné pro start-upy a společnosti poskytující zakázkové služby, které musí vyrábět a dodávat klinické produkty v nejkratším možném časovém rámci a zároveň dodržovat předpisy regulačních orgánů.
Snížení nákladů na vlastnictví: kapitálové náklady, spotřební materiál a náklady na školení, stejně jako snížený prostor potřebný pro výrobu
V procesu biotechnologické výroby vede integrace jednorázových bioreaktorových systémů do výzkumu a vývoje (R&D) a malosériové výroby v souladu s požadavky GMP v podniku pravidelně k příznivému hodnocení. Klesají kapitálové náklady. Chybí fermentory ze nerezové oceli, systémy parní sterilizace ani systémy čištění na místě a sterilizace na místě (CIP/SIP). Ačkoli jsou licencované spotřební materiály opakující se náklad, kompenzují náklady na práci, vodu a energii, stejně jako úsilí spojené s validací a plošnou náročností provozu. Standardizace zlepšuje školení a provozní efektivitu a umožňuje flexibilitu v organizační struktuře i pracovních týmech. U zařízení, které vyrábí více produktů nebo bioléčiv v různých měřítkách, se celkové náklady na vlastnictví výrazně snižují, aniž by byla ohrožena integrita výrobního procesu nebo by tento proces vyšel mimo regulační požadavky.
Často kladené otázky (FAQ)
Jaké jsou výhody systémů bioreaktorů ve srovnání s jejich předchůdci pro kroky výzkumu a vývoje (R&D) a výroby podle požadavků GMP?
Nová generace bioreaktorů je navržena tak, aby umožnila nepřerušovaný přenos technologií, konzistenci provozních parametrů a snížení času a úsilí potřebného pro validaci.
Jak jednorázové bioreaktory zvyšují efektivitu provozu?
Jednorázové systémy bioreaktorů eliminují riziko křížové kontaminace a před-
Otázka: Proč je užitečné v bioprocesech používat modely pro zmenšení měřítka?
Odpověď: Modely pro zmenšení měřítka se používají k odhadu parametrů výrobního měřítka při omezení množství spotřebovaného materiálu. To nakonec vede ke správným odhadům a rychlejšímu rozšiřování na výrobu podle požadavků GMP.
Otázka: Jakým způsobem přístup založený na sjednocených bioreaktorech snižuje náklady?
A: Unifikované platformy bioreaktorů udržují náklady nízko v několika oblastech, jako je nákup kapitálu, práce, školení, energie, vody a validace, přičemž stále splňují požadované regulační normy.
Q: Jak lze úspěšně převést proces v bioreaktoru?
A: Aby bylo možné dosáhnout úspěšných a předvídatelných výsledků v celé řadě procesů bez nutnosti dalších regulačních schválení, je důležité provést důkladné studie srovnatelnosti a posouzení rizik a dojít k dohodě se všemi zúčastněnými stranami ohledně konkrétních analytických metod, které budou použity.