Dlaczego elastyczność dwuzadaniowa jest kluczowym elementem projektowania współczesnych bioreaktorów
Na co powinny być skierowane bioreaktory do małoskalowej produkcji, aby pokonać lukę między badaniami i rozwojem a produkcją zgodną z wymaganiami GMP?
Współczesne bioreaktory eliminują przestarzałe bariery dzięki bezszwowemu przenoszeniu technologii z badań do wstępnej produkcji. Wykorzystują projekt modularny, który zapewnia stałość parametrów i sterowania zarówno w fazie badań i rozwoju (R&D), jak i w warunkach produkcji zgodnej z wymaganiami GMP. Dzięki temu warunki hodowli komórkowych pozostają identyczne niezależnie od skali produkcji – od małych partii do dużych serii. Ta modularność skraca czas potrzebny na walidację systemów o 40–60% w porównaniu do tradycyjnych metod oraz pozwala uniknąć kosztownych i czasochłonnych cykli opóźniających składanie wniosku o badania kliniczne (IND).
Korzyści:
Elastyczność: Modularność umożliwia zastosowanie licznych układów eksperymentalnych przy minimalnym wykorzystaniu sprzętu
Zgodność: Zapewnia zgodność z przepisami 21 CFR część 11 poprzez elektroniczne podpisy i dzienniki audytu
Skalowanie w dół: Mniejsze systemy wykorzystują takie same zasady przenoszenia masy i przepływu cieczy jak systemy duże
Ten system działa lepiej i umożliwia szybszy postęp w fazie rozwoju.
Wpływ jednorazowych bioreaktorów na produkcję oraz rozwój procesów
Jednorazowe bioreaktory wykorzystują jednorazową ścieżkę przepływu i sterylne komponenty. Przyspieszają one procesy poprzez eliminację walidacji czyszczenia oraz drastyczne ograniczenie zanieczyszczenia krzyżowego i czasu przełączania między produktami. Wykorzystują technologię folii, zapewniającą stały profil mieszania i przenoszenia tlenu, co pozwala osiągnąć żywotność komórek powyżej 95% w zakresie objętości od 2 do 2000 litrów.
Korzyści — wpływ na badania i rozwój, wpływ na produkcję
Ryzyko zanieczyszczenia — prawie zerowe ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego, brak konieczności walidacji czyszczenia
Szybkość — partia przygotowana o 70% szybciej, natychmiastowe przełączanie między produktami
Koszty — początkowe koszty o 85% niższe, oszczędności na wyposażeniu obiektu w wysokości 740 000 USD (Instytut Ponemon)
Systemy te są kluczowe dla przyspieszonego rozwoju produktów biologicznych przez elastyczne biotechnologiczne firmy na wczesnym etapie rozwoju, które opracowują wiele różnych produktów.
Kontrolowane skalowanie bioreaktorów i transfer procesu
Jakie wymagania muszą spełniać modele inżynieryjne do skalowania w dół, takie jak ambr250, aby przewidywać wydajność bioreaktorów w skali przemysłowej
Dokładny inżynieryjny bioreaktor o zmniejszonej skali, taki jak ambr250, umożliwia odtworzenie zjawisk przepływu cieczy i transportu masy występujących w bioreaktorach o większej skali. Działając w ramach ograniczeń inżynierii procesów biotechnologicznych, inżynierowie stają przed wyzwaniem określenia optymalnych warunków pracy bioreaktorów o dużej skali poprzez odtworzenie kluczowych parametrów skalowania, takich jak mieszanie i transfer masy, przy użyciu niewielkiej ilości biomasy. Warunki takie jak temperatura, pH oraz rozpuszczone stężenie tlenu zwykle nie ulegają zmianie w operacjach procesów biotechnologicznych. Dzięki badaniom wysokoprzepustowym w zakresie przetwarzania biologicznego inżynierowie mogą przetestować dużą liczbę warunków oraz opracować modele predykcyjne wydajności bioreaktorów dla objętości do 2000 L, a nawet do 10 000 L. Ta metoda wykorzystania dostępnych badań z zakresu przetwarzania biologicznego jest wartościowa zarówno pod względem ograniczania potencjalnych ryzyk związanych z powiększaniem skali bioreaktorów, jak i skracania czasu potrzebnego na osiągnięcie produkcji biologicznej zgodnej z zasadami dobrej praktyki produkcyjnej (GMP).
Demonstracja przenośności procesów bioreaktorowych z poziomu laboratoryjnego na skalę kliniczną i komercyjną
Przeniesienie procesu z jednej skali na inną wymaga rygorystycznego podejścia do iteracyjnego inżynierii badawczej, aby wykazać kontrolę i spójność kluczowych cech jakościowych, takich jak stężenie produktu (titer), glikozylacja oraz zanieczyszczenia, na każdej z tych skal. Walidacja rozpoczyna się od oceny ryzyka związanych z różnicami w wyposażeniu (np. rozpraszacz, mieszadło) oraz inżynierią badawczą na kilku pośrednich skalach, w celu zoptymalizowania kontroli podawania składników odżywczych i perfuzji. Protokół przeniesienia technologii służy do uzgodnienia między stroną wysyłającą a odbierającą zakresu pobierania próbek, akceptowanych metod analitycznych oraz ustalonych kryteriów akceptacji. Gdy przeniesienie technologii odbywa się etapami, proces pozostaje spójny, a zmienność oraz obciążenie regulacyjne są minimalizowane. Skutkuje to uzyskaniem identycznych produktów terapeutycznych
Korzyści i koszty integracji strategii
Zmniejszenie wysiłku weryfikacyjnego, zaawansowana transmisja technologii oraz lepsza kontrola zanieczyszczeń
Strategia integracji platformy bioreaktorowej, polegająca na wykorzystaniu tych samych systemów bioreaktorowych w badaniach i rozwoju (R&D) oraz w małoskalowej, partiiowej produkcji zgodnej z zasadami GMP, minimalizuje wysiłek związany z weryfikacją tych systemów. Te same protokoły czyszczenia oraz logika sterowania nie wymagają osobnej weryfikacji dla każdego etapu procesu. Integracja jednorazowych systemów bioreaktorowych, które są produkowane i pakowane jako zestaw gotowych do użycia komponentów bioreaktorowych, przyczynia się również do ograniczenia ryzyka zanieczyszczenia. Ponadto eliminacja cykli czyszczenia oznacza brak konieczności weryfikacji czyszczenia in situ (CIP), co prowadzi do takiego samego poziomu wysiłku weryfikacyjnego. Jest to szczególnie pomocne dla startupów oraz firm świadczących usługi kontraktowe, które muszą w najkrótszym możliwym czasie produkować i dostarczać produkty kliniczne, zachowując jednocześnie zgodność z wymaganiami regulacyjnymi.
Zmniejszenie kosztów posiadania: koszt kapitałowy, materiały eksploatacyjne oraz koszty szkolenia, a także zmniejszona powierzchnia wymagana do produkcji
W procesie bioprodukcji integracja systemów jednorazowych bioreaktorów w działach badań i rozwoju oraz małoskalowej produkcji zgodnej z zasadami GMP w firmie prowadzi systematycznie do pozytywnej oceny. Koszt kapitału maleje. Brak fermentorów ze stali nierdzewnej, systemów sterylizacji parą oraz systemów czyszczenia w miejscu i sterylizacji w miejscu (CIP/SIP). Choć własny sprzęt jednorazowy stanowi koszt powtarzalny, to rekompensuje on wydatki na pracę, wodę i energię, a także nakłady związane z walidacją oraz powierzchnię zajmowaną przez obiekt. Standaryzacja poprawia efektywność szkoleń i operacyjną, umożliwia elastyczność w strukturze organizacyjnej oraz w zespołach roboczych. Dla obiektu produkującego wiele produktów lub leki biopodobne w różnej skali całkowity koszt posiadania znacznie się obniża, bez zagrożenia integralności procesu produkcyjnego ani naruszenia zgodności z przepisami regulacyjnymi.
Często zadawane pytania (FAQ)
Jakie są korzyści wynikające z zastosowania systemów bioreaktorowych w porównaniu do ich poprzedników na etapach badań i rozwoju (R&D) oraz produkcji zgodnej z zasadami GMP?
Nowa generacja bioreaktorów została zaprojektowana tak, aby umożliwić ciągłą transfer technologii, zapewnić spójność parametrów eksploatacyjnych oraz skrócić czas i nakład pracy wymagany do walidacji.
W jaki sposób jednorazowe systemy bioreaktorowe zwiększają wydajność operacji?
Jednorazowe systemy bioreaktorowe eliminują ryzyko zanieczyszczenia krzyżowego oraz wstępne –
Pytanie: Dlaczego przydatne jest stosowanie modeli skalowanych w dół w procesach biotechnologicznych?
Odpowiedź: Modele skalowane w dół służą do szacowania parametrów na skalę produkcyjną przy jednoczesnym ograniczeniu ilości zużywanego materiału. Pozwala to ostatecznie na prawidłowe oszacowania oraz szybsze przeskalowanie procesu do produkcji zgodnej z zasadami GMP.
Pytanie: W jaki sposób strategia zastosowania jednolitych bioreaktorów prowadzi do obniżenia kosztów?
A: Zjednolicone platformy bioreaktorów pozwalają na obniżenie kosztów w kilku obszarach, takich jak zakup sprzętu kapitałowego, koszty pracy, szkolenia, energii, wody oraz walidacji, przy jednoczesnym zapewnieniu zgodności ze wszystkimi wymaganymi standardami regulacyjnymi.
P: Jak można zapewnić skuteczny transfer procesu bioreaktorowego?
A: Aby osiągnąć skuteczne i przewidywalne rezultaty w całym zakresie procesów bez konieczności uzyskiwania dodatkowych zatwierdzeń regulacyjnych, konieczne jest przeprowadzenie rygorystycznych badań porównawczych oraz ocen ryzyka oraz osiągnięcie porozumienia ze wszystkimi interesariuszami co do konkretnych metod analitycznych, które będą wykorzystywane.