Защо гъвкавостта при двойна употреба е ключов елемент в дизайна на съвременните биореактори
Към какво трябва да бъдат насочени биореакторите за производство в малък мащаб, за да преодолеят пропастта между НИР и GMP?
Днешните биореактори премахват старомодните бариери чрез безпроблемен пренос на технологията от изследванията към първоначалното производство. Те използват модулна конструкция, която запазва едни и същи параметри и контроли както в научноизследователската дейност, така и при производството според изискванията за добра производствена практика (GMP). Това гарантира еднакви условия за култивиране на клетки както при малки, така и при големи производствени серии. Тази модулност съкращава времето, необходимо за валидиране на системите, с 40–60 % спрямо традиционните методи и избягва скъпите и времеемки цикли, които забавят подаването на заявка за нов лекарствен продукт (IND).
Предимства:
Гъвкавост: Модулността предлага множество експериментални конфигурации при минимално хардуерно оснащение
Съответствие: Осигурява съответствие с изискванията на част 21 CFR, параграф 11 чрез електронни подписи и аудитни дневници
Мащабиране надолу: По-малките системи използват същия масов пренос и флуидика като по-големите системи
Тази система работи по-ефективно и позволява по-бързо напредване в разработката.
Влиянието на биореакторите с единична употреба върху производството и разработката на процеси
Еднократните биореактори използват разтеглива (еднократна употреба) течностна система и стерилизирани компоненти. Това ускорява процесите, като елиминира необходимостта от валидиране на почистването и рязко намалява кръстосаното замърсяване и смяната на продукта. Те използват филмова технология, която осигурява постоянен режим на разбъркване и пренос на кислород, което води до жизнеспособност на клетките над 95 % при обемен диапазон от 2–2000 л.
Ползи: Влияние върху НИР; Влияние върху производството
Риск от замърсяване: Почти нулев риск от кръстосано замърсяване; Липса на необходимост от валидиране на почистването
Скорост: Партита са с 70 % по-бързи; Незабавна смяна на продукта
Разходи: Първоначалните разходи са с 85 % по-ниски; Спестявания при оборудване на производствената площадка – 740 000 щ.д. (Институт „Понемон“)
Тези системи са от решаващо значение за ускорено развитие на биологични лекарства от гъвкави биотехнологични компании на ранен етап, които разработват множество продукти.
Контролирано мащабиране на биореактори и прехвърляне на процеса
Какви изисквания са необходими за инженерните модели за мащабно намаляване, като например ambr250, за да се предвиди производителността на пълномащабни биореактори
Точен инженерен биореактор с намалени размери, като ambr250, е способен да възпроизведе флуидните и масо-транспортните явления на биореактори с по-големи размери. Работейки в рамките на ограниченията на биопроцесното инженерство, предизвикателството за инженерите е да определят оптималните работни условия за биореактори с големи размери чрез възпроизвеждане на критични параметри при мащабиране, като например разбъркване и масов пренос, използвайки малко количество биомаса. Условия като температура, pH и разтворен кислород обикновено не се променят по време на биопроцесни операции. Използвайки високопроизводителни изследвания в областта на биопроцесната технология, инженерите могат да тестват голям брой условия и да създават прогнозни модели за производителността на биореакторите при обеми до 2000 л или дори 10 000 л. Този подход, основан на наличните изследвания в областта на биопроцесната технология, е ценен за намаляване на потенциалните рискове, свързани с мащабирането на биореакторите, както и за съкращаване на времето, необходимо за постигане на производство според изискванията на Добри производствени практики (GMP).
Демонстриране на преносимостта на биореакторните процеси от лабораторния към клиничния и комерсиален мащаб
Прехвърлянето на един процес от един мащаб към друг изисква строг подход към итеративното инженерно проучване, за да се докаже контролът и последователността на критичните показатели за качество, като например титър, гликозилиране и примеси, на всеки мащаб. Валидацията започва с оценка на рисковете, свързани с разликите в оборудването (напр. разпръсквател, импелер) и инженерните проучвания на няколко междинни мащаба, за оптимизиране на контрола върху храненето и перфузията. Използва се протокол за прехвърляне на технологията, за да се осигури съгласуваност между изпращащата и получаващата страна относно вземането на проби, приетите аналитични методи и установените критерии за приемане. Когато прехвърлянето на технологията се извършва стъпка по стъпка, процесът остава последователен, а вариабилността и регулаторното бреме се минимизират. Това води до получаване на терапевтични продукти с еднакво качество
Предимства и разходи от интеграцията на стратегията
Намаляване на усилията за валидиране, съвършена трансферна технология и по-добър контрол върху замърсяващите вещества
Стратегията за интеграция на биореакторна платформа, при която се използват едни и същи биореакторни системи в научноизследователската и развойна дейност (R&D) и в малки серии GMP производство, минимизира усилията за валидиране на системите. Един и същи протокол за почистване и логика за управление не се нуждаят от отделно валидиране за всеки стъпка от процеса. Интеграцията на биореакторни системи с единична употреба, които се произвеждат и опаковат като комплект готови за употреба биореакторни компоненти, също допринася за намаляване на риска от замърсяване. Освен това, поради елиминирането на циклите за почистване, липсата на валидиране на почистването на място (CIP) води до същото ниво на усилия за валидиране. Това е особено полезно за стартиращи компании и контрактни услуги, които трябва да произвеждат и доставят клинични продукти в най-краткия възможен срок, като същевременно спазват изискванията на регулаторните органи.
Намаляване на разходите за собственост: капитали, консумативи и разходи за обучение, както и намалено пространство, необходимо за производството
В един процес на биопроизводство интегрирането на системи за еднократно използване на биореактори в научноизследователската и развойна дейност (R&D) на една компания и в малки серии GMP производство последователно води до благоприятна оценка. Стойността на капитала намалява. Липсват ферментатори от неръждаема стомана, системи за стерилизация с пара, както и системи за почистване на място и стерилизация на място (CIP/SIP). Въпреки че собствените консумативни материали представляват повтаряща се разходна статия, те компенсират разходите за труд, вода и енергия, както и усилията за валидация и заетата площ на производственото помещение. Стандартизацията подобрява подготовката на персонала и оперативната ефективност и осигурява гъвкавост както в организационната структура, така и в работните екипи. За производствено помещение, което произвежда множество продукти или биофармацевтични лекарства в различни мащаби, общата стойност на притежанието се намалява значително, без да се компрометира цялостността на производствения процес или да се наруши съответствието му с регулаторните изисквания.
Често задавани въпроси (ЧЗВ)
Какви са предимствата на биореакторните системи в сравнение с техните предшественици за етапите на научноизследователската и развойна дейност и производството според GMP?
Новото поколение биореактори е проектирано така, че да осигурява непрекъснат пренос на технологии, последователност в експлоатационните параметри и намаляване на времето и усилията, необходими за валидация.
Как еднократно използваемите биореактори подобряват ефективността на операциите?
Еднократно използваемите биореакторни системи елиминират риска от кръстосано замърсяване и предварително —
Въпрос: Защо е полезно да се прилагат мащабно намалени модели в биопроцесите?
Отговор: Мащабно намалените модели се използват за оценка на параметрите на производствения мащаб, като се ограничава количеството използван материал. Това в крайна сметка води до коректни оценки и по-бързо мащабиране към производството според GMP.
Въпрос: По какъв начин стратегията за унифицирани биореактори води до по-ниски разходи?
А: Унифицирани платформи за биореактори поддържат ниски разходи в няколко области, като закупуване на основни средства, трудови ресурси, обучение, енергия, вода и валидация, като едновременно с това последователно изпълняват задължителните регулаторни стандарти.
В: Как може да се осъществи успешно прехвърляне на процеса в биореактор?
А: За постигане на успешни и предсказуеми резултати при различни процеси, без необходимост от допълнителни регулаторни одобрения, е важно да се извършат строги проучвания за сравнимост и оценки на риска, както и да има споразумение с всички заинтересовани страни относно конкретните аналитични методи, които ще се използват.