Основна регулаторна рамка GMP за оборудване за производство на ваксини
21 CFR част 211 (лекарствени средства) и част 600 (биологични продукти): ключови изисквания, специфични за оборудването
Основната нормативна рамка за оборудването за производство на ваксини се състои от правилата на FDA за текуща добра производствена практика (CGMP) в 21 CFR, части 211 и 600. Докато част 211 се фокусира върху проектирането на оборудване, което предотвратява замърсяване и подпомага валидирането на почистващите процедури, 21 CFR, част 600, въвежда някои специфични изисквания за биологични продукти относно квалифицирането на оборудването за системи, които обработват живи или биологично чувствителни материали. Освен това 21 CFR, части 211 и 600, изискват и такова проектиране на оборудването, което гарантира цялостта на процеса, както и повърхности, които контактуват с продуктните материали, да отговарят на определени изисквания за микронеравност и да бъдат валидирани за стерилност. Допълнително 21 CFR, част 600, изисква производителите на биологични продукти да гарантират поддържането на критичните параметри на процеса – например биореактори, работещи в температурен диапазон ±0,5 °C, и изолатори, работещи при перепад на налягането от 15 Pa. Това е изискване към проектирането и следователно производителите носят отговорност за избора на подходящото оборудване и за осигуряване на неговата експлоатация в рамките на зададените параметри, за да се гарантира, че произведените ваксини отговарят на изискваните качества.
Принципи ALCOA+ за цялостност на данните за оборудване: аудитни следи, електронни подписи и сигурност на системата
При производството на ваксини цялостта на данните не може да бъде компрометирана. Доказателството за това се съдържа в принципите ALCOA+ (приписваемост, четливост, съвременност, оригинален характер, точност, пълнота, последователност, устойчивост, достъпност), които са интегрирани в архитектурата на съвременното производствено оборудване. За биореакторите това означава включване на криптографски аудитни следи, които регистрират и запазват всяка промяна в параметър заедно с времева отметка и електронен подпис, съответстващ изискванията на част 21 CFR, параграф 11. Системите за пречистване също ще изискват механизми за ограничаване и контрол на достъпа въз основа на ролята на потребителя, за да се предотвратят неоторизирани промени в режими на работа и зададени стойности. Предпазните мерки се простират не само до софтуера, но и до хардуера – биометричната автентикация на контролните панели и деактивирането на USB/мрежовите портове помагат да се противодейства на подправяне и неоторизирано извличане на данни. Такива контролни мерки ще помогнат за поддържане на цялостта на данните от оборудването и ще гарантират, че те подкрепят както решенията в реално време, така и дългосрочното съответствие с регулаторните изисквания.
Етапи на квалификация и валидация на оборудването
Критични проверки на биореактори, системи за пречистване и асептични линии за пълнене по време на етапите IQ/OQ/PQ
Жизненият цикъл IQ/OQ/PQ предлага структуриран и адаптиран към риска подход за валидиране на непрекъснато надеждната работа на оборудването в рамките на очаквания диапазон от употреба. Всеки елемент отговаря на конкретни цели за верификация.
Основна цел на етапа на квалификация — основни проверки на критично важно оборудване
Инсталационна квалификация (IQ) — потвърждение на правилната инсталация според спецификациите; Биореактор: подравняване на защитната основа и връзките за WFI (вода за инжекции)
Операционна квалификация (OQ) — оценка на функционалността в рамките на определените работни граници; Системи за пречистване: стабилност на налягането/температурата, скорост на потока и ефективност на процеса за почистване на място (CIP)
Перформансна квалификация (PQ) — способността да изпълнява целта на биопроцеса последователно при нормални експлоатационни условия; Асептични линии за пълнене: обичайна цялостност на запечатването на ампули, обем на пълнене и гарантиране на стерилността
ОК за биореакторите включва еднородност на разбъркването и контрол на разтворения кислород (±5 %). ПК изисква постигане на жизнеспособност над 95 % след три последователни цикъла. За системите за пречистване ОК включва оценка на свързващата способност на хроматографските смоли, както и на стерилизацията, за постигане на намаляване на микробите с поне 4 log-единици. Валидацията на асептичните линии за пълнене включва стерилностен тест с медийно пълнене, при който не трябва да се наблюдава растеж на микроби в повече от 5000 единици. Валидацията на всеки етап демонстрира последователната производителност на оборудването по отношение на всички критични качества.
Контрол на контаминацията и асептична гарантия за оборудване за производство на ваксини
ISO 13408-1 и съвместимост на материала, стерилизуемост и бионатоварване
Фокусът на ISO 13408-1 е върху оборудването, използвано при асептична обработка, като се установяват изисквания за подбора на материали, стерилизация и контрол на бионатоварването. Повърхностите на оборудването трябва да са изработени от неръждаема стомана марка 316L, без процепи, и електрополирани до Ra ≤ 0,4 μm, за да се противопоставят на образуването на биоплёнки и частици. Уплътненията, прокладките и клапаните също трябва да издържат многократни цикли на стерилизация в затворена система (SIP) и чистене в затворена система (CIP). Измиваеми вещества, предизвикани например от деградация на уплътненията, могат да представляват риск за безопасността на ваксините. Протоколите за CIP и SIP трябва да бъдат валидирани и поддържани заедно с мониторинг на околната среда и тестване на бионатоварването. Съответствието трябва да включва също и повърхности, които не влизат в директен контакт, като например тръбите, филтрите и сензорите.
Мониторинг на околната среда и интеграция на оборудването в контролирани зони
Интеграцията на оборудването в чисти зони от клас А и В, където се извършва асептична обработка, е от решаващо значение за работата на чистото помещение. Недостатъчно екранирано или неправилно разположено оборудване може да наруши еднопосочното ламинарно течение и да увеличи риска от замърсяване по време на критични операции, като например пълненето на ампули. RABS и изолаторите осигуряват високо ниво на контейниране при минимален достъп на оператора. Непрекъснатият мониторинг на частиците с реалновремеви предупреждения при нарушения във въздушния поток и при загуба на цялостност на филтрите позволява постигането на оптимално еднопосочно ламинарно течение и необходимото равновесие между подмяната на въздуха и контрола на налягането. Оборудването, проектирано за интеграция със системата на чистото помещение, ще представлява по-малко пречка и по-голяма функционална компонента.
Интерфейс между сградата и оборудването: Вентилация, климатизация и климатична инсталация (HVAC), стъпенуване на налягането и структурни контроли
Оборудването за производство на ваксини трябва да бъде проектирано и инсталирано като контролиран елемент на интегрирана система за управление на околната среда за съответното производствено помещение. Проектирането на системите за отопление, вентилация и климатизация (HVAC), особено логиката на стъпаловидните налягания, е от критично значение за предотвратяване на кръстосаното замърсяване: например зоните за пълнене от клас А трябва да се поддържат при положително налягане спрямо заобикалящите ги пространства от клас Б чрез датчици за диференциално налягане и автоматичен контрол на регулиращите клапани. Структурните компоненти, като например запечатани преминавания през стените, заварени преходи в подовете и вратни рамки с уплътнителни маншети, поддържат разликата в налягането, като елиминират непреднамерените изтичания на въздух. Разположението на оборудването допълнително подпомага ефективността на системите HVAC; биореакторите и установките за пречистване трябва да бъдат разположени на достатъчно разстояние едно от друго, за да се осигури необходимият свободен обем за циркулация на въздуха, достъп за поддръжка и възможност за почистване. Системите HVAC трябва да осигуряват достатъчен брой въздушни обмяни на час (20–60 ACH, в зависимост от класификацията), за да се разредят ефективно въздушните замърсители. Често срещана причина за забележки от регулаторните органи е несъответствието между разположението на оборудването и зонирането на системите HVAC; затова е задължително още в ранен етап да се осъществи кръстосана функционална координация между екипите по инженерство, качество и валидация при проектирането и пускането в експлоатация на производственото помещение.
Часто задавани въпроси
Кои регулации се прилагат при проектирането и изграждането на оборудване за производство на ваксини?
Регулациите на FDA за текущи добри производствени практики (CGMP), по-специално части 211 и 600, подробно описват изискванията към оборудването за производство на ваксини, като се фокусират върху качеството и предотвратяването на замърсяване, както и върху квалификацията на оборудването.
Какво означава ALCOA+ и какво значение има това за ваксините?
Принципите ALCOA+ са: приписваемост, четливост, оригинален характер, точност и др. Тези принципи представляват отправна точка за цялостността на данните в контекста на производството на ваксини, което означава, че данните трябва да бъдат защитени чрез аудитни журнали, а контролът на достъпа трябва да се осъществява според ролята на всеки потребител.
Какво точно проверява процесът IQ/OQ/PQ за оборудването?
Стъпките IQ, OQ и PQ от този процес включват: инсталиране и проверка на правилната конфигурация (IQ), проверка на работата и функционирането (OQ) и проверка на последователността на производствения процес и постигането на желаната ефективност (PQ).
Какво добавя ISO 13408-1 и защо тази част от стандарта е важна?
ISO 13408-1 е част от стандартите за асептична обработка. Тя се фокусира върху оценката на съвместимостта на материали, управлението на стерилизацията и управлението на бионатоварването.
Как разположението на оборудването влияе върху работата на чистото помещение?
Разположението на оборудването влияе върху контрола на ламинарния поток и риска от замърсяване в чистите помещения. Правилното разположение на оборудването позволява зониране на чистото помещение и поддържане на асептични условия.