Pagrindinė GMP reguliavimo sistema vakcinų gamybos įrangai
21 CFR 211 dalis (vaistai) ir 600 dalis (biologiniai vaistai): pagrindinės įrangai taikomosios reikalavimų nuostatos
Pagrindinę vakcinų gamybos įrangos reguliavimo sistemą sudaro FDA dabartinės gerų gamybos praktikos (CGMP) taisyklės, nustatytos 21 CFR 211 ir 600 skyriuose. Kai 211 skyrius akcentuoja įrangos projektavimą siekiant užkirsti kelią užteršimui ir paremti valymo patvirtinimą, 21 CFR 600 skyrius nustato kai kurias biologinių vaistų specifines reikalavimus įrangos kvalifikavimui sistemoms, kurios tvarko gyvuosius ar biologiškai jautrius medžiagų. Be to, 21 CFR 211 ir 600 skyriai taip pat reikalauja, kad įrangos projektavimas užtikrintų proceso vientisumą ir kad su produktų medžiagomis liečiamos paviršiaus būtų atitinkamo mikrobaigimo ir patvirtintos sterilioms sąlygoms. Taip pat 21 CFR 600 skyrius reikalauja, kad biologinių produktų gamintojai užtikrintų esminių proceso parametrų palaikymą, pavyzdžiui, bioreaktorių veikimą temperatūros diapazone ±0,5 °C ir izoliatorių veikimą slėgio skirtumu 15 Pa. Tai yra projektavimo reikalavimas, todėl gamintojų atsakomybė – pasirinkti tinkamą įrangą ir užtikrinti, kad ji būtų eksploatuojama reikalaujamais parametrais, kad gautos vakcinos atitiktų reikalaujamas kokybės savybes.
ALCOA+ principai įrangos duomenų vientisumui: auditų pėdsakai, elektroniniai parašai ir sistemos saugumas
Vakcinų gamyboje duomenų vientisumas negali būti pažeistas. Šiam teiginiui įrodymas yra tai, kad šiuolaikinės gamybos įrangos architektūroje įtaisyti ALCOA+ principai (priskiriamumas, skaitymas, vienu metu, originalumas, tikslumas, pilnumas, nuoseklumas, ilgalaikiškumas, prieinamumas). Bioreaktoriams tai reiškia kriptografinių audito takų įdiegimą, kurie fiksuotų ir išsaugotų kiekvieną parametrų pakeitimą su laiko žyma ir elektroniniu parašu, atitinkančiu 21 CFR 11 dalies reikalavimus. Valymo įrenginiai taip pat turės turėti mechanizmus, ribojančius ir kontroliuojančius prieigą pagal vartotojo pareigas, kad būtų užkirstas kelias neįgaliotiems pakeitimams veikimo režimuose ir nustatytose vertėse. Apsaugos priemonės išsiplečia ne tik programinėje, bet ir aparatinėje įrangoje: biometrinė autentifikacija valdymo skydeliuose bei USB/ tinklo prievadų išjungimas padeda užkirsti kelią neteisėtam manipuliavimui ir neįgaliotam duomenų išgavimui. Tokios kontrolės priemonės padės išlaikyti įrangos duomenų vientisumą ir užtikrinti, kad jie remtų realaus laiko sprendimus bei ilgalaikį atitikimą reikalavimams.
Įrangos kvalifikavimo ir validavimo etapai
Bioreaktorių, valymo įrenginių ir aseptinio pripildymo linijų kritiniai tikrinimai IQ/OQ/PQ etapuose
IQ/OQ/PQ gyvavimo ciklas siūlo struktūruotą ir rizikai pritaikytą požiūrį į įrangos patikimumo ir nuoseklaus veikimo validavimą visame numatytame naudojimo diapazone. Kiekvienas elementas siekia konkrečių patvirtinimo tikslų.
Kvalifikavimo etapo pagrindinis tikslas – būtini įrangos tikrinimai
Įdiegimas (IQ) – specifikacijų įdiegimo patvirtinimas. Bioreaktorius: apsauginės pamatos ir WFI (injekcinio vandens) jungčių išlyginimas
Veikimo (OQ) – funkcionalumo įvertinimas nustatytose eksploatacijos ribose. Valymo įrenginiai: slėgio/temperatūros stabilumas, srauto našumas ir valymo vietoje (CIP) efektyvumas
Našumas (PQ) – gebėjimas nuolat atlikti bioproceso užduotis normaliomis eksploatacijos sąlygomis. Aseptinės pripildymo linijos: įprasta ampulės arba buteliuko uždarymo vientisumas, pripildymo tūris ir steriliškumo užtikrinimas
Bioreaktorių operacinė kvalifikacija (OQ) apima maišymo vienodumą ir tirpinto deguonies kontrolę (±5 %). Naudojimo kvalifikacijai (PQ) reikia pasiekti gyvybingumą virš 95 % po trijų iš eilės vykdomų ciklų. Gryninimo įrenginių operacinė kvalifikacija apima chromatografinių dėžių pririšimo vertinimą kartu su dezinfekcija, kad būtų pasiektas mikroorganizmų sumažėjimas ≥4 log. Sterilių pripildymo linijų validacija apima terpės užpildymo (Media Fill) steriliškumo bandymą, kuris reikalauja, kad daugiau kaip 5000 vienetų nebūtų pastebėta jokio mikroorganizmų augimo. Kiekvienos fazės validacija parodo įrangos nuoseklią veikimą visoms kritinėms kokybės savybėms.
Užterštumo kontrolė ir aseptiškumo užtikrinimas vakcinų gamybos įrangai
ISO 13408-1 ir medžiagų suderinamumas, sterilizuojamumas bei biologinė apkrova
ISO 13408-1 standarto dėmesys sutelktas į įrangą, naudojamą aseptinėje perdirbimo technologijoje, nustatant reikalavimus medžiagų parinkimui, stерилизavimui ir biopušos kontrolės užtikrinimui. Įrangos paviršiai turi būti pagaminti iš 316L nerūdijančiojo plieno, be plyšių, o elektropoliruoti iki Ra ≤ 0,4 μm, kad būtų atsparūs bioplėvelėms ir dalelėms. Sandarinimo elementai, tarpinės ir vožtuvai taip pat turi būti pritaikyti daugkartiniam sterilizavimui garais (SIP) ir valymui cirkuliuojančiais tirpalais (CIP). Pavyzdžiui, dėl sandarinimo elementų susidėvėjimo išsiskiriantys išplaunami komponentai gali kelti vakcinos saugumo riziką. CIP ir SIP protokolai turi būti validuoti ir priežiūros metu palaikomi kartu su aplinkos stebėjimu ir biopušos tyrimais. Atitiktis turi apimti ne tik kontaktinius, bet ir nekontaktinius paviršius, pvz., vamzdelius, filtrus ir jutiklius.
Aplinkos stebėjimas ir įrangos integracija kontroliuojamuose plotuose
Įrangos integravimas į švariosios patalpos A ir B klasės zonas, kuriose vyksta aseptinės technologijos, yra esminis švariosios patalpos veikimui. Netinkamai apsaugota arba netinkamai įrengta įranga gali sutrikdyti vienkryptį laminarinį srautą ir padidinti užterštumo riziką kritinėse operacijose, pvz., ampulų pripildyme. RABS ir izoliatoriai užtikrina aukštą apsaugos lygį su minimaliu operatoriaus prieigą. Tolydus dalelių užterštumo stebėjimas realiuoju laiku, įspėjimai apie oro srauto ir filtrų vientisumo gedimus leidžia pasiekti optimalų vienkryptį laminarinį srautą bei reikiamą oro keitimo ir slėgio valdymo pusiausvyrą. Švariosios patalpos sistemai skirta įranga bus mažiau kliūtis ir daugiau funkcinė komponentė.
Pastato–įrangos sąsaja: oro kondicionavimo sistema, slėgio grandininis reguliavimas ir konstrukciniai valdymo mechanizmai
Vakcinų gamybai skirta įranga turi būti suprojektuota ir įrengta kaip kontroliuojamas integruotos aplinkos valdymo sistemos elementas. Oro kondicionavimo sistemų (HVAC) projektavimas, ypač slėgio kaskadų logika, yra esminis veiksnys, neleidžiantis susidaryti kryžminiam užteršimui: pavyzdžiui, A klasės pripildymo zonos turi būti palaikomos teigiamu slėgiu lyginant su aplinkinėmis B klasės patalpomis naudojant diferencialinio slėgio jutiklius ir automatinį vožtuvų valdymą. Konstrukciniai elementai, tokie kaip sandarios sienų perėjos, suvirintos grindų jungtys ir sandarinamos durų rėmų sąsajos, palaiko slėgio skirtumus pašalindami nenorimus oro nutekėjimus. Įrangos išdėstymas taip pat padeda HVAC sistemoms veikti efektyviai: bioreaktoriai ir gryninimo įrenginiai turi būti įrengti pakankamai toli vienas nuo kito, kad būtų užtikrintas pakankamas oro cirkuliacijos tarpas, prieiga techninėms priežiūros darbams ir galimybė atlikti valymą. HVAC sistemos turi pasiekti pakankamą oro keitimo dažnį per valandą (20–60 kartų per valandą, priklausomai klasifikacijos), kad būtų veiksmingai praskiesti ore esantys teršalai. Dažna reguliavimo institucijų pastabų priežastis yra įrangos ir HVAC zonavimo neatitikimas, todėl būtina ankstyvai suderinti inžinerijos, kokybės ir validavimo komandų veiklą, siekiant bendradarbiauti projektuojant ir paleidžiant objektą.
Dažniausiai paskyrančių klausimų skyrius
Kokie teisės aktai taikomi kurtant ir gaminant vakcinų gamybos įrangą?
JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) CGMP taisyklės, ypač 211 ir 600 skyriai, išsamiai nustato reikalavimus vakcinų gamybos įrangai, pabrėždamos kokybę ir užterštumą bei įrangos kvalifikavimą.
Ką reiškia ALCOA+ ir ką tai reiškia vakcinoms?
ALCOA+ principai – tai priskiriamumas, skaitymas, originalumas, tikslumas ir kt. Šie principai yra duomenų vientisumo pradžia, taikomos vakcinų gamyboje, t. y. duomenys turi būti saugomi auditų žurnalo pagalba, o prieigos valdymas turi būti priskiriamas pagal vaidmenis.
Ką tiksliai patvirtina įrangos IQ/OQ/PQ procesas?
Šio proceso IQ, OQ ir PQ etapai apima: teisingos įrangos įdiegimo ir patvirtinimo vykdymą (IQ), veikimo ir funkcionalumo patvirtinimą (OQ) bei gamybos nuoseklumo ir norimos našumo pasiekimo patvirtinimą (PQ).
Ką prideda ISO 13408-1 ir kodėl ši standarto dalis yra svarbi?
ISO 13408-1 yra aseptinio apdorojimo standartų dalis. Ji susijusi su medžiagų suderinamumo vertinimu, sterilizacijos valdymu ir biologinės apkrovos valdymu.
Kaip įranga įtakoja švariosios patalpos veikimą?
Įrangos išdėstymas įtakoja laminarinio srauto kontrolę ir užterštumo riziką švariojoje patalpoje. Tinkamas įrangos išdėstymas leidžia švariosios patalpos zonavimą ir aseptinių sąlygų palaikymą.