Vakcīnu ražošanas aprīkojuma galvenais GMP regulatīvais rāmis
21 CFR 211. pants (zāles) un 600. pants (bioloģiskie līdzekļi): galvenās prasības, kas attiecas uz aprīkojumu
Vakcīnu ražošanas aprīkojuma pamatojošais regulatīvais nolikums sastāv no FDA pašreizējās labās ražošanas prakses (CGMP) noteikumiem, kas izklāstīti 21 CFR 211. un 600. daļā. Kamēr 211. daļa koncentrējas uz aprīkojuma projektēšanu, lai novērstu piesārņojumu un atbalstītu tīrīšanas validāciju, 21 CFR 600. daļa ievieš dažus bioloģisko preparātu specifiskus prasības attiecībā uz aprīkojuma kvalifikāciju sistēmām, kas apstrādā dzīvus vai bioloģiski jutīgus materiālus. Turklāt 21 CFR 211. un 600. daļa arī prasa aprīkojuma projektēšanu, kas nodrošina procesa integritāti, un prasa, lai virsmas, kas saskaras ar produktu materiāliem, atbilstu noteiktam mikroapstrādes līmenim un būtu validētas sterilumam. Papildus 21 CFR 600. daļa prasa bioloģisko preparātu ražotājiem nodrošināt, ka tiek uzturēti kritiskie procesa parametri, piemēram, bioreaktoru darbība temperatūras diapazonā ±0,5 °C un izolatoru darbība ar spiediena starpību 15 Pa. Tas ir projektēšanas prasība, tāpēc ražotāju atbildība ir izvēlēties piemērotu aprīkojumu un nodrošināt, ka aprīkojums tiek ekspluatēts iekšā noteiktajos parametru robežās, lai garantētu, ka ražotās vakcīnas atbilst vajadzīgajām kvalitātes īpašībām.
ALCOA+ principi iekārtu datu integritātē: auditu ceļi, elektroniskās paraksti un sistēmas drošība
Vakcīnu ražošanā datu integritāte nedrīkst tikt apdraudēta. Tam ir pierādījumi ALCOA+ principos (piesaistāmi, lasāmi, vienlaicīgi, oriģināli, precīzi, pilnīgi, saskaņoti, ilgstoši, pieejami), kas iestrādāti modernu ražošanas aprīkojumu arhitektūrā. Bioreaktoriem tas nozīmē kriptogrāfisku auditēšanas ceļu iekļaušanu, lai reģistrētu un saglabātu katru parametra izmaiņu kopā ar laika zīmogu un elektronisko parakstu, kas atbilst 21 CFR 1. daļas 11. nodaļai. Arī attīrīšanas moduļiem būs nepieciešamas mehānismi, lai ierobežotu un kontrolētu piekļuvi, pamatojoties uz lietotāja lomu, lai novērstu neatļautas izmaiņas darbības režīmos un iestatījumos. Drošības pasākumi aptver ne tikai programmatūru, bet arī aparātūru: biometriskā autentifikācija vadības panelī un USB/tīkla portu bloķēšana palīdz novērst datu viltošanu un neatļautu datu izgūšanu. Šāda veida kontroles palīdz uzturēt aprīkojuma datu integritāti un nodrošina, ka tie atbalsta reāllaika lēmumu pieņemšanu un ilgtermiņa atbilstību.
Aprīkojuma kvalifikācijas un validācijas fāzes
Kritiskās pārbaudes bioreaktoros, attīrīšanas moduļos un asceptiskajās pildīšanas līnijās IQ/OQ/PQ fāžu laikā
IQ/OQ/PQ dzīves cikls piedāvā strukturētu un riskam pielāgotu pieeju aprīkojuma uzticamas darbības validācijai visā paredzētajā lietošanas diapazonā. Katrs elements risina konkrētus verifikācijas mērķus.
Kvalifikācijas fāzes galvenais mērķis — būtiskās aprīkojuma pārbaudes
Instalācija (IQ) — specifikāciju instalācijas apstiprināšana. Bioreaktors: aizsargbāzes un WFI (ūdens injekcijām) savienojumu izlīdzināšana
Darbība (OQ) — funkcionalitātes novērtējums noteiktajos ekspluatācijas robežas ietvaros. Attīrīšanas moduļi: spiediena/temperatūras stabilitāte, plūsmas ātrums un tīrīšanas vietā (CIP) efektivitāte
Darbības spēja (PQ) — spēja nepārtraukti veikt bioprocesa uzdevumus normālos ekspluatācijas apstākļos. Asceptiskās pildīšanas līnijas: parastā ampulu noslēguma integritāte, pildīšanas tilpums un sterilitātes nodrošinājums
OQ bioreaktoriem ietver maisījuma vienmērīgumu un šķīdinātā skābekļa kontroli (±5%). PQ prasa dzīvotspējas sasniegšanu vairāk nekā 95% pēc trim secīgiem darbības cikliem. Tīrīšanas moduļiem OQ ietver hromatogrāfijas režģu saistīšanās novērtējumu kopā ar dezinfekciju, lai sasniegtu ≥4 logu mikrobu samazinājumu. Asceptiskās pildīšanas līniju validācija ietver barotnes piepildīšanas sterilitātes testu, kurā nav jānovēro mikrobu augšana vairāk nekā 5000 vienībās. Katras fāzes validācija pierāda aprīkojuma stabilo veiktspēju visām kritiskajām kvalitātes pazīmēm.
Saskarņojuma kontrole un asceptiskās nodrošināšanas sistēmas vakcīnu ražošanas aprīkojumam
ISO 13408-1 un materiālu savietojamība, sterilizējamība un bioburden
ISO 13408-1 standarta fokuss ir uz aprīkojumu, ko izmanto asceptiskajā apstrādē, un tajā noteikti prasības materiālu izvēlei, stерилизācijai un bioburdena kontrolei. Aprīkojuma virsmas jāizgatavo no 316L nerūsējošā tērauda, tām jābūt bez spraugām un elektropolierētām līdz Ra ≤ 0,4 μm, lai nodrošinātu pretestību bioplēvīm un daļiņām. Blīves, blīvējumi un vārsti arī jāspēj izturēt vairākas SIP un CIP ciklu reizes. Piemēram, blīvējumu degradācijas izraisītie izmazgājamie savienojumi var būt vakcīnu drošības risks. CIP un SIP protokoli jāapstiprina un jāuztver kopā ar vides uzraudzību un bioburdena testēšanu. Atbilstība jānodrošina arī nekontaktvirsmām, piemēram, caurulēm, filtriem un sensoriem.
Vides uzraudzība un aprīkojuma integrācija kontrolētās zonās
Iekārtu integrācija tīrītavas zonās A un B pakāpē, kur notiek asceptiska apstrāde, ir būtiska tīrītavas darbības efektivitātei. Nepietiekami aizsargātas vai nepareizi novietotas iekārtas var traucēt vienvirziena lamināro plūsmu un palielināt piesārņojuma risku kritiskās operācijās, piemēram, ampulām piepildot. RABS un izolatori nodrošina augstu ierobežošanas līmeni ar minimālu operatora piekļuvi. Daļiņu piesārņojuma nepārtraukta uzraudzība ar reāllaika brīdinājumiem par gaisa plūsmas un filtru integritātes traucējumiem ļauj sasniegt optimālu vienvirziena lamināro plūsmu un nepieciešamo gaisa apmaiņas un spiediena kontroles līdzsvaru. Tīrītavas sistēmā integrēšanai paredzētas iekārtas radīs mazāk traucējumu un vairāk būs funkcionāla komponente.
Objekta–iekārtu interfeiss: gaisa apmaiņas un kondicionēšanas sistēma (HVAC), spiediena kaskādes un strukturālie vadības risinājumi
Vakcīnu ražošanai izmantojamajam aprīkojumam jābūt projektētam un uzstādītam kā kontrolēts elements integrētā vides pārvaldības sistēmā, kas paredzēta objektam. Gaisa apmaiņas sistēmu (HVAC) projektēšana, īpaši spiediena kaskāžu loģika, ir būtiska, lai novērstu krustenisku piesārņojumu: piemēram, A klases piepildīšanas zonas jāuztur pozitīvā spiedienā salīdzinājumā ar apkārtējām B klases telpām, izmantojot diferenciālā spiediena sensorus un atveres regulētāju automātisko vadību. Konstruktīvie elementi, piemēram, noslēgtas caurumi sienās, metinātas pārejas grīdās un durvju rāmji ar blīvēm, saglabā spiediena starpības, novēršot nejaušas gaisa noplūdes. Aprīkojuma izvietojums papildus veicina HVAC sistēmu darbību: bioreaktoriem un attīrīšanas moduļiem jānodrošina pietiekams attālums, lai nodrošinātu gaisa plūsmas brīvību, piekļuvi apkopei un iespēju veikt tīrīšanu. HVAC sistēmām jāsasniedz pietiekams gaisa apmaiņas reižu skaits stundā (20–60 reizes stundā, atkarībā no klasifikācijas), lai efektīvi samazinātu gaisā esošos piesārņotājus. Bieža iemesla regulatīvo novērojumu rašanās ir aprīkojuma un HVAC zonēšanas neatbilstība, tāpēc ir obligāti jāveic agrīna krustfunkcionāla sadarbība starp inženierijas, kvalitātes un validācijas komandām objekta projektēšanas un nodošanas ekspluatācijā procesā.
Biežāk uzdotie jautājumi
Kādi noteikumi attiecas uz vakcīnu ražošanas aprīkojuma projektēšanu un izgatavošanu?
FDA CGMP noteikumi, īpaši 211. un 600. daļa, precīzi izklāsta prasības vakcīnu ražošanas aprīkojumam, koncentrējoties uz kvalitāti un piesārņojuma novēršanu, kā arī aprīkojuma kvalifikāciju.
Ko nozīmē ALCOA+ un ko tas nozīmē vakcīnām?
ALCOA+ principi ir piesaistāmība, lasāmība, oriģinālums, precizitāte un citi līdzīgi principi. Šie principi ir datu integritātes izgangspunkts vakcīnu ražošanā, kas nozīmē, ka dati jānodrošina ar auditējamu pēdu, izmantojot auditēšanas žurnālus, un piekļuves kontroles jāpiešķir atbilstoši lietotāja lomai.
Ko tieši IQ/OQ/PQ process pārbauda attiecībā uz aprīkojumu?
Šī procesa IQ, OQ un PQ posmi ietver: pareizas uzstādīšanas un tās verifikāciju (IQ), darbības un funkcionalitātes verifikāciju (OQ) un ražošanas vienveidības verifikāciju, kā arī vēlamās veiktspējas sasniegšanas pārbaudi (PQ).
Ko pievieno ISO 13408-1 un kāpēc šī standarta sadaļa ir svarīga?
ISO 13408-1 ir aseptiskās apstrādes standartu sadaļa. Tā koncentrējas uz materiālu savietojamības novērtēšanu, sterilizācijas pārvaldību un biomasas pārvaldību.
Kā iekārtu izvietojums ietekmē tīrās telpas darbības rādītājus?
Iekārtu izvietojums ietekmē laminārās plūsmas kontroli un piesārņojuma risku tīrās telpās. Pareizs iekārtu izvietojums ļauj veidot tīrās telpas zonējumu un uzturēt aseptiskus apstākļus.