Perché la flessibilità a doppio utilizzo è un elemento progettuale fondamentale nei bioreattori odierni
Verso quali obiettivi devono essere orientati i bioreattori per la produzione su piccola scala per colmare il divario tra R&S e GMP?
I bioreattori di oggi eliminano gli obsoleti ostacoli grazie a un trasferimento tecnologico senza soluzione di continuità dalla ricerca alla produzione iniziale. Utilizzano una progettazione modulare che mantiene gli stessi parametri e controlli sia nella fase di R&S che in quella GMP. Ciò garantisce condizioni identiche di coltura cellulare, passando da piccole a grandi produzioni. Questa modularità riduce del 40-60% il tempo necessario per la convalida dei sistemi rispetto ai metodi tradizionali ed evita costosi e dispendiosi cicli che ritardano la presentazione di una richiesta IND.
Vantaggi:
Agilità: la modularità offre una molteplicità di configurazioni sperimentali con un hardware minimo
Conformità: garantisce la conformità al 21 CFR Parte 11 tramite firme elettroniche e registri di audit
Ridimensionamento: i sistemi più piccoli utilizzano lo stesso trasferimento di massa e le stesse caratteristiche fluidiche dei sistemi più grandi
Questo sistema funziona meglio e consente progressi più rapidi nello sviluppo.
L’impatto dei bioreattori monouso sulla produzione e sullo sviluppo dei processi
I bioreattori monouso utilizzano un percorso di flusso monouso e componenti sterilizzati. Ciò accelera i processi eliminando la validazione della pulizia e riducendo drasticamente il rischio di contaminazione incrociata e di passaggio da un prodotto all’altro. Utilizzano una tecnologia basata su film che garantisce un profilo di miscelazione costante e un trasferimento controllato di ossigeno, ottenendo una vitalità cellulare superiore al 95% in un intervallo di volumi compreso tra 2 e 2000 L.
Vantaggi Impatto sulla R&S Impatto sulla produzione
Rischio di contaminazione Rischio quasi nullo di contaminazione incrociata Nessuna validazione della pulizia
Velocità 70% più veloce per lotto Passaggio istantaneo da un prodotto all’altro
Costi Costi iniziali inferiori dell’85% Risparmi per l’allestimento degli impianti pari a 740.000 USD (Istituto Ponemon)
Questi sistemi sono fondamentali per accelerare lo sviluppo di biologici da parte di aziende biotech agili di prima fase che sviluppano più prodotti.
Scalatura controllata del bioreattore e trasferimento del processo
Quali requisiti sono necessari affinché modelli ingegneristici in scala ridotta, come l’ambr250, possano prevedere le prestazioni dei bioreattori su scala industriale
Un bioreattore in scala ridotta per ingegneria accurata, come l'ambr250, è in grado di replicare i fenomeni di trasporto fluido e di massa dei bioreattori su scala maggiore. Operando entro i limiti dell'ingegneria dei processi biotecnologici, la sfida per gli ingegneri consiste nel determinare le condizioni operative ottimali per i bioreattori su larga scala replicando i parametri critici di scala, quali il mescolamento e il trasferimento di massa, utilizzando una piccola quantità di biomassa. Parametri quali temperatura, pH e ossigeno disciolto, di norma, non variano nelle operazioni di processo biotecnologico. Grazie alla ricerca bioprocessuale ad alto rendimento, gli ingegneri possono testare un ampio numero di condizioni e generare modelli predittivi delle prestazioni del bioreattore per volumi di bioreattore su larga scala fino a 2.000 L o addirittura 10.000 L. Questo approccio, che sfrutta la ricerca bioprocessuale disponibile, risulta particolarmente utile per ridurre i potenziali rischi associati alla scala dei bioreattori e per accorciare i tempi necessari per raggiungere la produzione biotecnologica conforme alle Buone Prassi di Produzione (GMP).
Dimostrazione della trasferibilità dei processi di bioreattore dalla scala di laboratorio a quella clinica e commerciale
Il trasferimento di un processo da una scala a un’altra richiede un approccio rigoroso basato su ingegneria sperimentale iterativa, al fine di dimostrare il controllo e la coerenza degli attributi critici di qualità, quali la titolazione, la glicosilazione e le impurità, a ciascuna scala. La validazione inizia con una valutazione del rischio relativa alle differenze nell’equipaggiamento (ad es. spargers, eliche) e all’ingegneria sperimentale, effettuata su diverse scale intermedie per ottimizzare il controllo dell’alimentazione e della perfusione. Un protocollo di trasferimento tecnologico viene utilizzato per allineare l’entità cedente e quella ricevente riguardo ai campionamenti, alle tecniche analitiche accettate e ai criteri di accettabilità stabiliti. Quando il trasferimento tecnologico viene condotto in modo graduale, il processo rimane coerente e si riducono sia la variabilità sia il carico regolatorio. Ciò comporta che i prodotti terapeutici risultino identici
Vantaggi e costi dell’integrazione strategica
Riduzione dello sforzo di convalida, trasferimento sofisticato della tecnologia e migliore controllo dei contaminanti
Una strategia di integrazione della piattaforma del bioreattore, che prevede l’impiego degli stessi sistemi di bioreattore nelle attività di R&S e nella produzione GMP su piccola scala dell’azienda, riduce al minimo lo sforzo necessario per la convalida dei sistemi. Gli stessi protocolli di pulizia e la stessa logica di controllo non devono essere convalidati per ogni singolo passaggio del processo. L’integrazione di sistemi di bioreattori monouso, prodotti e confezionati come insieme di componenti pronti all’uso, contribuisce inoltre a mitigare il rischio di contaminazione. Inoltre, l’eliminazione dei cicli di pulizia comporta l’assenza della convalida della pulizia in posto (CIP), con conseguente riduzione dello sforzo di convalida. Ciò risulta particolarmente utile per le start-up e le società di servizi contrattuali che devono produrre e consegnare prodotti clinici nel minor tempo possibile, mantenendo nel contempo la conformità ai requisiti normativi.
Riduzione del costo di proprietà: costo iniziale, consumabili e costo della formazione, nonché riduzione dello spazio richiesto per la produzione
In un processo di bioproduzione, l’integrazione di sistemi di bioreattori monouso nella R&S e nella produzione GMP su piccola scala di un’azienda dà costantemente esiti favorevoli in sede di valutazione. Il costo del capitale diminuisce. Non sono presenti fermentatori in acciaio inossidabile, sistemi di sterilizzazione a vapore né sistemi di pulizia in posto e sterilizzazione in posto (CIP/SIP). Sebbene i consumabili proprietari rappresentino un costo ricorrente, essi compensano le spese per manodopera, acqua ed energia, nonché lo sforzo di convalida e l’ingombro dell’impianto. La standardizzazione migliora la formazione e l’efficienza operativa e consente una maggiore flessibilità nella struttura organizzativa e nei team di lavoro. Per un impianto che produce più prodotti o farmaci biotecnologici su scale variabili, il costo totale di proprietà si riduce in modo significativo, senza compromettere l’integrità del processo produttivo né farlo uscire dalla conformità normativa.
Domande frequenti (FAQ)
Quali sono i vantaggi dei sistemi a bioreattore rispetto ai loro predecessori per le fasi di R&S e produzione GMP?
La nuova generazione di bioreattori è progettata per consentire il trasferimento continuo delle tecnologie, la coerenza dei parametri operativi e la riduzione del tempo e dello sforzo necessari per la convalida.
In che modo i bioreattori monouso migliorano l'efficienza delle operazioni?
I sistemi a bioreattore monouso eliminano il rischio di contaminazione incrociata e il pre-
D: Perché è utile adottare modelli in scala ridotta nel processo biotecnologico?
R: I modelli in scala ridotta vengono utilizzati per stimare i parametri su scala produttiva limitando la quantità di materiale impiegato. Ciò consente infine stime corrette e un’accelerazione della scalatura verso la produzione GMP.
D: In che modo una strategia basata su bioreattori unificati comporta minori costi?
A: Le piattaforme unificate di bioreattori mantengono bassi i costi in diversi ambiti, come l’acquisto di impianti, manodopera, formazione, energia, acqua e convalida, garantendo nel contempo il rispetto costante degli standard normativi richiesti.
D: Come può essere realizzato con successo il trasferimento di un processo su bioreattore?
R: Per ottenere risultati soddisfacenti e prevedibili su una gamma di processi, senza la necessità di ulteriori approvazioni regolatorie, è fondamentale eseguire studi rigorosi di comparabilità e valutazioni del rischio, nonché concordare con tutte le parti interessate i metodi analitici specifici da utilizzare.