Որ անվտանգության ստանդարտներին պետք է համապատասխանի բջջային կուլտուրայի բիոռեակտորը դեղագործական արդյունաբերության մեջ?

FDA-ի cGMP-ի դիտարկումներ. ստերիլության ապահովում և սարքավորումների որակավորում բջջային կուլտուրայի բիոռեակտորների համար

Գործընթացի վերահսկում և ռիսկերի կառավարում. ստերիլացում, հերմետիկության ստուգում և բիոռեակտորին հատուկ որակավորում

FDA-ի cGMP ուղեցույցների շրջանակներում մնալու համար դեղագործական ընկերությունները ստիպված են ունենալ իրենց բջջային մշակույթի կենսառեակտորային համակարգերին հատուկ վալիդացման պրոտոկոլներ: Օգտագործելով Geobacillus stearothermophilus սպորների բիոբարենի փորձարկման վալիդացման ուղեցույցները՝ որպես USP <1229> կամ այլ ISO 14937 ուղեցույցների վալիդացման օրգանիզմներ և/կամ ցուցանիշներ, ստեամ-ին-փլեյս (SIP) ցիկլը պետք է հասնի SAL-ի՝ ոչ ավելի, քան սահանակային արժեքը, իսկ ստերիլացման հետևանքով ճնշման նվազման առավելագույն խախտման սահմանափակումը պետք է սահմանվի կենսառեակտորի ամանի ամբողջականությունը վալիդացնելու համար, քանի որ даже մեկ 0,5 մկմ չափի խախտումը, որը համապատասխանում է միջին խախտման մակարդակին, կարող է լինել իրադարձության արմատային պատճառը, իսկ արդյունաբերության մեջ յուրաքանչյուր խախտման վերացման միջին ծախսը մոտավորապես 740 000 ԱՄՆ դոլար է (Ponemon Institute, 2023):

Կենսառեակտորին հատուկ որակավորումը ներառում է գործարանային ընդունման փորձարկում (FAT), ինչպես նաև երեք այլ առանձին փուլեր՝

1. Տեղադրման որակավորում (IQ)՝ առկա համակարգերի ստուգում՝ բաղադրիչների հետքավորման միջոցներով համալրված:

2. Գործառնական որակավորում (OQ)՝ կատարողականի գնահատում, օրինակ՝ ջերմաստիճանի կարգավորումը ±0.5°C թույլատրելի շեղման սահմաններում:

3. Կատարողականի որակավորում (PQ)՝ կենսառեակտորի օգտագործման պայմաններում վերարտադրելի կատարողականի հաստատման գնահատում:

Մարդկանց միջամտությունները բիոռեակտորների շահագործման ընթացքում՝ հիմնականում նմուշառման և նյութերի տեղափոխման պատճառով, պատասխանատու են PDA-ի տեխնիկական զեկույց № 68 (2022) փաստաթղթում գրանցված բիոռեակտորների աղտոտման դեպքերի 78%-ի համար: Բաց համակարգի մանիպուլյացիաներին թույլատրող տարբեր վալիդացված ասեպտիկ միացումների օգտագործումը, ինչպես օրինակ՝ ստերիլ եռակցիայի սարքերը և արագ տեղափոխման պորտերը (RTP-ները), բիոռեակտորների միջամտությունների շրջանակներում մանիպուլյացիաների մեկ կարգի մեծությամբ աճ է առաջացնում: Ավտոմատացված նմուշառման համակարգերի օգտագործման դեպքում աղտոտման ռիսկը կարող է նվազել մինչև 90%՝ նմուշների ստերիլությունը պահպանելով գոլորշիով ստերիլացվող համակարգերով և ճանապարհներով, ինլայն ֆիլտրներով՝ նմուշների աղտոտման վերացման համար, ինչպես նաև իրական ժամանակում նմուշառմամբ՝ համապարփակ հետագծման և մատյանավարման համար, ի համեմատություն ձեռքով կատարվող նմուշառման:

Երբ խոսքը վերաբերում է նմուշառման միջամտություններին՝ հատկապես բջիջների առավելագույն խտության շրջանակներում կատարվող բարձր հաճախականությամբ նմուշառման միջամտություններին, ապա անհրաժեշտ է կատարել գործընթացի վալիդացիա և իրականացնել ու պահպանել ամբողջ արտադրական կյանքի ցիկլի ընթացքում համապատասխան համակարգված դիզայն:

Բջիջների կուլտուրայի բիոռեակտորները կազմում են բիոռեակտորային համակարգի կենսակարևոր տարր։ 2022 թվականի վերանայված ԵՄ ԳԱԿ-ի 1-ին հավելվածը՝ «Աղտոտման վերահսկման ռազմավարություններ» (ԱՎՌ), առաջարկում է բիոռեակտորային համակարգ, որը դիզայնը կառուցում է գիտական և ռիսկերի վրա հիմնված մոտեցմամբ աղտոտման վերահսկման համար։ Բիոռեակտորները շատ խիստ պահանջների են ենթարկվում՝ ներառյալ բազմաթիվ համոզիչ վալիդացիաներ, համակարգի դիզայնի և ելքի ընթացքում, հետևյալ կերպ.

Ֆիլտրացիայի համակարգի ֆիլտրների ամբողջականության փորձարկումը՝ ASTM F838-22 ստանդարտով, և դրա 0,2 մկմ ֆիլտրը պահպանելու կարողությունը մնում են շրջանային արտադրության ոլորտում և պարտադիր են։

Դինամիկ հոսքի վերահսկումը օգտագործում է հետազոտական հետաքննություններ հետքային նյութերի վրա և համակարգչային հեղուկային դինամիկայի (CFD) մոդելավորում՝ որոշելու, թե խառնման և փուչումային համակարգերը միջավայրը բավարար համասեռ են պահում, թե ոչ, մասնիկների առաջացման և բիոթաղաններ ստեղծող մեռյալ գոտիների առաջացման բացակայությամբ։

Այս ինտեգրված մոտեցումը համապատասխանության վերահսկման կենտրոնը տեղափոխում է ռետրոսպեկտիվ շրջակա միջավայրի գնահատականներից դեպի իրական ժամանակում իրականացվող, սարքավորումների վրա հիմնված ռիսկերի վերահսկում: Օրինակ՝ ժամանակակից մեկանգամյա օգտագործման բիոռեակտորները սահմանված են ճնշման տրանսդյուսերներով և ավտոմատացված մատյանավարմամբ՝ ապահովելու անընդհատ երաշխավորումը, ինչպես նաև բաց ասեպտիկ գործընթացներում մարդկային միջամտությունների հետ կապված ռիսկերի 40 %-ով նվազեցումը (ԵՄ ԳԱԿ-ի Հավելված 1, 2022 թ.): Նախագծային տարրերը, ինչպես օրինակ՝ փակ համակարգերում նմուշառման պորտերը, միացման մասեր չպարունակող հեղուկային ճանապարհները և աղտոտման վերահսկման համակարգերը, պետք է ուղղված լինեն նկարագրված տարածքների արդյունքին, որտեղ բերքահավաքի ընթացքում օդում լուծված աղտոտիչների առկայության շնորհիվ աղտոտման կանխարգելումն է ապահովվում:

Անդրեան 1-ը շեշտում է, որ մաքուր սենյակներում կենսառեակտորների վերահսկումը անբավարար է կենսառեակտորներին բնորոշ ռիսկերի դեմ, այդ թվում՝ խոնավ մակերեսներին կենսաթաղանթի առաջացումը և պոլիմերային շերտից դուրս գալու նյութերը: Հետևաբար, վերլուծական կայունության համար վերահսկման համակարգերի վավերացման նպատակով անհրաժեշտ է գործել վատագույն օգտագործման սցենարների ենթադրությամբ՝ անընդհատ խառնում, ջերմաստիճանի շեղումներ և հանգստի պարբերություններ ներառյալ:

Բջջային մշակույթի կենսառեակտորների գործառնական գործողությունների ներառումը ISO 14644-1 ստանդարտում և ԵՄ ԳԱԾԿ-ի C/D պահանջներում

Բջջային մշակույթի կենսառեակտորների գործառնական սահմանները ասեպտիկ մշակման ընթացքում

Բջջային մշակույթի կենսառեակտորները կարող են անվտանգ կարգավորվել ISO 7-րդ դասի (ԵՄ ԳԱԾԿ-ի C դաս) կենսառեակտորների գործառնական պայմանների համար, հատկապես ամբողջությամբ փակ համակարգերի մշակման դեպքում, երբ գործառնական ընթացքում, նմուշառման կամ տեղափոխումների ժամանակ չի տեղի ունենում մթնոլորտի հետ շփում:

 Միջավայրի և բուֆերային լուծույթների պատրաստում (տողային/վերջնական ստերիլ մշակում), հավաքածուի և

 Նախնական ստերիլացված և կնքված կենսառեակտորային համակարգերի SIP

 Ստերիլացված փակ միավորների (սարքավորումների) մշակումը սանիտարական մշակման առաջ.

Փակ համակարգերի համար պետք է պահպանվեն շատ շահագործման սահմանափակումներ. Սահմանափակումները ներառում են՝ ≤ 352 000 մասնիկ/մ³, ≥ 0,5 մկմ/մ³, լատենտություն, §175, ԵՄ GMP-ի 1-ին հավելված (2022 թ.)՝ միկրոբիոլոգիական սահմանաչափերը՝ ≤ 100 ԿՕՄ/մ³ (օդում) և (≤ 50 ԿՕՄ) շփման սաղավարտ (մակերևույթներում), ինչպես նաև լատենտություն (հանգստի վիճակում): Համակարգերի լրիվ և միակողմանի առանձնացում:

Բիոռեակտորների շահագործումը պետք է լինի փակ՝ արտադրողների կողմից հաստատված և «ֆիլտրի ու տարատեսակային անհամապատասխանության ամբողջականության» ստուգման միջոցով:

Գլոբալ համատեղելիություն և աուդիտի համար պատրաստ փաստաթղթեր բջիջների մշակման բիոռեակտորների համար

Ամենաքիչ ժամանակ, գումար և ռեսուրսներ են պահանջվում, եթե բիոռեակտորների գործառնությունների վալիդացման, փոփոխությունների վերահսկման և փաստաթղթավորման պահանջների համար իրականացվի Գլոբալ Համատեղելիության համակարգ, օրինակ՝ ICH Q10-ը: Ֆարմաцевտիկայի ոլորտում Գլոբալ Համատեղելիության համակարգերը պարզեցնում են FDA-ի, ԵՄ-ի և երկրային կարգավորումների գործընթացները: Պահանջվող փորձարկումների բացակայությունը շուկայի դուրս գալու ժամանակը կարող է կրճատել մինչև 40 %, ինչպես նաև հեշտացնում է տեխնոլոգիաների փոխանցումը բազմաթիվ տարածաշրջաններում՝ ինչպես փաստված է ICH-ին համապատասխան համակարգերով և ISPE-ի Լավ Գործնական Ուղեցույցով, 2023 թ.:

Գործընթացի իրական ժամանակի պարամետրերը, 21 CFR մաս 11-ի համաձայն կազմված շարքային գրառումները, փոփոխությունների և սարքավորումների կալիբրման, ինչպես նաև սպասարկման վերաբերյալ փաստաթղթերը բոլորը պարունակվում են մի փոխկապակցված թվային համակարգում, ինչը հնարավորություն է տալիս հասնել աուդիտի պատրաստաnessի: Երբ այս ինտեգրված համակարգերը միավորվում են բլոկչեյնի կողմից աուդիտի հարցման հետ, դրանք անմեղադրելի են տվյալների պահպանման և չկարողացված գրառումների ստեղծման գործում: Ժամանակակից արտադրամասերում օգտագործվում է մի համակարգ, որը ներառում է տեխնոլոգիա՝ շեղումները անընդհատ հետևելու և իրականացնելու ավտոմատացված արմատային պատճառի վերլուծություն (Root Cause Analysis): Արդյունաբերության միջին համակարգային ժամանակը նվազում է 35%-ով: Իրականացված համակարգերը ցույց են տալիս ամբողջությամբ ինտեգրված, ավտոմատացված և թվային տեխնոլոգիաներով ապահովված որակի համակարգերը, որոնք աուդիտի պահին աջակցում են EEAT-ին:

Հաճախադեպ տրվող հարցեր

Ի՞նչ է նշանակում համապատասխանել FDA-ի cGMP ստանդարտներին բիոռեակտորային բջջային մշակույթի արդյունաբերության մեջ:

Բիոռեակտորի բջջային մշակույթի գործողությունները ապահովում են արտադրանքի անվտանգությունն ու որակը: Արտադրանքը պետք է ազատ լինի աղտոտման ցանկացած տեսակից, իսկ բջջային մշակույթի բիոռեակտորների գործողությունները բավարարում են աղտոտման վերահսկման, սարքավորումների որակավորման և ստերիլության խիստ չափանիշները:

Ինչպիսի՞ն է բիոռեակտորի ճնշման նվազման հերմետիկության ստուգման կարևորությունը:

Ճնշման նվազման հերմետիկության ստուգումը բջջային մշակույթի գործընթացի ստերիլությունը պաշտպանելու միակ միջոցն է՝ անընդհատ ապահովելով պահեստավորման ամանի ամբողջականությունը:

Ինչ բաղադրիչներից է բաղկացած բիոռեակտորի սարքավորումների որակավորումը:

Դրանք երեք բաղադրիչներից են՝ տեղադրման որակավորում (IQ), շահագործման որակավորում (OQ) և աշխատանքային որակավորում (PQ): Դրանք վերաբերում են բիոռեակտորի հավաքմանը, բիոռեակտորի շահագործմանը և բիոռեակտորի արտադրանքի ցուցանիշներին:

Ինչ են Աղտոտման վերահսկման ռազմավարությունները (CCS) ԵՄ-ի GMP-ի 1-ին հավելվածի շրջանակներում:

CCS-ը հիմնված է կենսառեակտորի գործունեության գնահատման գիտական և ռիսկերի մեթոդների վրա՝ նպատակ ունենալով նվազեցնել բջջային կուլտուրայում աղտոտման հավանականությունը:

Երբ կարող է լիովին փակ կենսառեակտորի համար բավարար լինել միայն ISO 7-րդ դասի (C դաս) մաքուր սենյակը:

Երբ լիովին փակ կենսառեակտորը նմուշառման, տեղափոխման կամ շահագործման նպատակով երբեք չի մտնում շրջակա միջավայրի հետ շփման մեջ, բավարար է միայն ISO 7-րդ դասի (կամ C դաս) մաքուր սենյակը: