फार्मा के लिए एक सेल कल्चर बायोरिएक्टर को किन सुरक्षा मानकों का पालन करना चाहिए?

एफडीए सीजीएमपी विचार: सेल कल्चर बायोरिएक्टर्स के लिए विशुद्धता सुनिश्चित करना और उपकरण प्रमाणीकरण

प्रक्रिया नियंत्रण और जोखिम प्रबंधन: विसंक्रमण, रिसाव परीक्षण और बायोरिएक्टर-विशिष्ट प्रमाणीकरण

एफडीए के सीजीएमपी दिशानिर्देशों के ढांचे के भीतर बने रहने के लिए, फार्मास्यूटिकल कंपनियों के पास कंपनी के कोशिका संस्कृति बायोरिएक्टर प्रणालियों के लिए विशिष्ट मान्यता प्रोटोकॉल होने चाहिए। जियोबैसिलस स्टियरोथर्मोफिलस के बीजाणुओं के बायोबर्डन परीक्षण मान्यता दिशानिर्देशों का उपयोग यूएसपी <1229> या अन्य आईएसओ 14937 दिशानिर्देशों के लिए मान्यता जीवों और/या संकेतकों के रूप में करते हुए, एक स्टीम-इन-प्लेस (एसआईपी) चक्र को कम से कम एसएल (स्टेराइलाइजेशन असेप्शन लेवल) प्राप्त करना आवश्यक है, तथा बायोरिएक्टर पात्र की अखंडता की पुष्टि के लिए आपूर्ति के बाद के दबाव के क्षय की अधिकतम सीमा निर्धारित करनी चाहिए; क्योंकि 0.5 माइक्रोन का एकमात्र दरार, जो औसत दरार दर है, किसी घटना का मूल कारण होगा और उद्योग में प्रत्येक दरार घटना के उपचार की औसत लागत लगभग 740,000 अमेरिकी डॉलर है (पोनिमॉन संस्थान, 2023)।

बायोरिएक्टर-विशिष्ट पात्रता में कारखाना स्वीकृति परीक्षण (एफएटी) के साथ-साथ तीन अन्य विशिष्ट चरण शामिल हैं:

1. स्थापना योग्यता (IQ) - विद्यमान प्रणालियों का निरीक्षण, जिसमें घटकों के लिए ट्रेसेबल्स के साथ पूर्णता सुनिश्चित की जाती है।

2. संचालन योग्यता (OQ) - प्रदर्शन मूल्यांकन, उदाहरण के लिए, ±0.5°C की सहिष्णुता के भीतर तापमान नियमन।

3. प्रदर्शन योग्यता (PQ) - बायोरिएक्टर उपयोग की स्थितियों के तहत पुनरुत्पादन योग्य प्रदर्शन की पुष्टि करने के लिए मूल्यांकन।

बायोरिएक्टर संचालन में मानव हस्तक्षेप—मुख्य रूप से नमूना एकत्र करने और सामग्री के स्थानांतरण के कारण—PDA टेक्निकल रिपोर्ट 68 (2022) में दस्तावेज़ीकृत बायोरिएक्टर संदूषण की घटनाओं के 78% के लिए उत्तरदायी हैं। खुले-प्रणाली वाले हस्तक्षेपों की अनुमति देने वाले विभिन्न मान्यता प्राप्त अजैविक कनेक्शनों, जैसे स्टराइल वेल्डर और त्वरित स्थानांतरण पोर्ट्स (RTPs), के उपयोग से बायोरिएक्टर हस्तक्षेपों के क्षेत्र में हस्तक्षेप की मात्रा में एक क्रम की वृद्धि होती है। स्वचालित नमूना एकत्रण प्रणालियों के उपयोग और भाप-स्टराइलाइज़ेबल प्रणालियों तथा मार्गों के माध्यम से नमूना की अजैविकता को बनाए रखने, नमूना संदूषण को दूर करने के लिए ऑन-लाइन फ़िल्टर्स का उपयोग, तथा व्यापक ट्रेसिंग और लॉगिंग के लिए वास्तविक समय में नमूना एकत्र करने की तुलना में संदूषण का जोखिम लगभग 90% तक कम हो जाता है, जबकि मैनुअल नमूना एकत्र करने की तुलना में यह जोखिम काफी अधिक होता है।

जब नमूना एकत्रण हस्तक्षेपों की बात आती है—विशेष रूप से अधिकतम कोशिका घनत्व की अवधि के दौरान किए जाने वाले उच्च-दर वाले नमूना एकत्रण हस्तक्षेपों की—तो प्रक्रिया मान्यीकरण किया जाना आवश्यक है तथा एक मज़बूत डिज़ाइन को पूरे उत्पादन जीवनचक्र के दौरान लागू किया जाना चाहिए और बनाए रखा जाना चाहिए।

कोशिका संस्कृति बायोरिएक्टर्स बायोरिएक्टर फ्रेमवर्क का एक महत्वपूर्ण घटक हैं। संदूषण नियंत्रण रणनीतियों (CCS) पर 2022 के संशोधित EU GMP अनुलग्नक 1 में एक ऐसा बायोरिएक्टर फ्रेमवर्क प्रस्तावित किया गया है, जो संदूषण नियंत्रण के लिए वैज्ञानिक और जोखिम-आधारित दृष्टिकोण के अनुसार डिज़ाइन को संरचित करता है। बायोरिएक्टर्स को फ्रेमवर्क के डिज़ाइन और आउटपुट के दौरान कई मज़बूत मान्यीकरणों सहित व्यापक रूप से निर्दिष्ट किया गया है, जैसा कि नीचे दिया गया है:

बायोरिएक्टर की फिल्ट्रेशन प्रणाली की फिल्टर अखंडता का परीक्षण ASTM F838-22 के अनुसार करना, और इसकी 0.2 µm फिल्टर को रोकने की क्षमता का मूल्यांकन करना, चक्रीय उत्पादन के क्षेत्र में ही रहता है तथा यह अनिवार्य है।

गतिशील प्रवाह सत्यापन में ट्रेसर विश्लेषणात्मक अध्ययनों और CFD मॉडलिंग का उपयोग किया जाता है ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि मिश्रण और स्पार्जिंग प्रणालियाँ माध्यम को पर्याप्त रूप से समांगी बनाए रखती हैं या नहीं, जिसमें कोई कणों का निर्माण न हो और कोई जैव-फिल्म निर्माण करने वाले मृत क्षेत्र (डेड ज़ोन्स) भी न हों।

यह एकीकृत दृष्टिकोण अनुपालन के केंद्र को पूर्ववर्ती पर्यावरणीय मूल्यांकनों से हटाकर वास्तविक समय में, उपकरण-आधारित जोखिम नियंत्रणों की ओर ले जाता है। उदाहरण के लिए, आधुनिक सिंगल-यूज़ बायोरिएक्टर्स में दबाव ट्रांसड्यूसर्स और स्वचालित लॉगिंग की सुविधा निरंतर आश्वासन का समर्थन करने के लिए अंतर्निर्मित होती है, और खुली-असेप्टिक प्रक्रियाओं में मानव हस्तक्षेप से संबंधित जोखिम में 40% की कमी आई है (EU GMP अनुलग्नक 1, 2022)। डिज़ाइन तत्वों, जैसे बंद प्रणालियों में नमूना लेने के पोर्ट्स, जोड़ों के बिना द्रव पथ और दूषण नियंत्रण प्रणालियों को उन वर्णित स्थानों के परिणाम की ओर उन्मुख किया जाना चाहिए, जहाँ कटाई के दौरान वायुमंडलीय प्रदूषकों की उपस्थिति के कारण दूषण को रोका जाता है।

परिशिष्ट 1 पर जोर देता है कि बायोरिएक्टरों के विशिष्ट जोखिमों—जैसे गीली सतहों पर बायोफिल्म का निर्माण और पॉलीमर लाइनर से निकलने वाले पदार्थों (लीचेबल्स) के मुकाबले क्लीनरूम बायोरिएक्टर निगरानी अपर्याप्त है। अतः विश्लेषणात्मक दृढ़ता के लिए नियंत्रण प्रणालियों के मान्यीकरण के लिए दीर्घकालिक कंपन, तापमान विचलन और विश्राम अवधियों सहित सबसे खराब स्थिति के उपयोग परिदृश्यों की पूर्वधारणा के तहत संचालन करना आवश्यक है।

आईएसओ 14644-1 और यूरोपीय संघ जीएमपी सी/डी आवश्यकताओं के अंतर्गत कोशिका संस्कृति बायोरिएक्टर संचालन का समावेश

असेप्टिक प्रसंस्करण में कोशिका संस्कृति बायोरिएक्टरों के संचालन सीमाएँ

कोशिका संस्कृति बायोरिएक्टरों को आईएसओ क्लास 7 (यूरोपीय संघ जीएमपी ग्रेड सी) बायोरिएक्टर संचालन के लिए सुरक्षित रूप से कॉन्फ़िगर किया जा सकता है, विशेष रूप से ऐसी पूर्णतः बंद प्रणालियों के संसाधन के लिए जिनमें संचालन, नमूना लेना या स्थानांतरण के दौरान वातावरण के प्रति कोई जोखिम नहीं होता है।

• मीडिया और बफर विलयनों की तैयारी (लाइन-समानांतर/अंतिम स्टराइल प्रसंस्करण), असेंबली और

• पूर्व-स्टराइलाइज़्ड और सील किए गए बायोरिएक्टर प्रणालियों का एसआईपी (स्टराइलाइज़ेशन इन प्लेस)

 सैनिटाइज़ेशन से पहले बंद स्टरीलाइज़्ड यूनिट्स (उपकरणों) का हैंडलिंग।

बंद प्रणालियों के लिए कई संचालन सीमाओं का पालन करना आवश्यक है: सीमाएँ इनमें शामिल हैं ≤ 352,000 कण/मी³, ≥ 0.5 माइक्रोमीटर/मी³, निष्क्रियता (लैटेंसी), §175, यूरोपीय संघ GMP अनुलग्नक 1 (2022) के अनुसार सूक्ष्मजीवी सीमाएँ ≤ 100 CFU/मी³ (वायु) और (≤ 50 CFU) संपर्क प्लेट (सतहें), तथा निष्क्रियता (विश्राम अवस्था के दौरान)। प्रणालियों का कुल एवं एकतरफा पृथक्करण।

बायोरिएक्टर प्रणालियों का संचालन निर्माताओं द्वारा बंद/पुष्टि किया जाना चाहिए तथा 'फ़िल्टर और क्षय की अखंडता' परीक्षण किया जाना चाहिए।

कोशिका संस्कृति बायोरिएक्टर्स के लिए वैश्विक सुसंगतता और ऑडिट-तैयार दस्तावेज़ीकरण

यदि बायोरिएक्टर ऑपरेशन्स के लिए मान्यता, परिवर्तन नियंत्रण और दस्तावेज़ीकरण आवश्यकताओं के लिए ICH Q10 जैसी वैश्विक सुसंगतता प्रणाली को लागू किया जाता है, तो न्यूनतम समय, धन और संसाधनों की आवश्यकता होती है। फार्मास्यूटिकल उद्योग में, वैश्विक सुसंगतता प्रणालियाँ FDA, EU और देश-विशिष्ट विनियमों की प्रक्रियाओं को सरल बनाती हैं। आवश्यक परीक्षणों के अभाव से बाज़ार में प्रवेश के लिए समय में लगभग 40% की कमी आती है, और ICH-संरेखित ढांचों तथा ISPE अच्छी प्रथा मार्गदर्शिका, 2023 द्वारा दस्तावेज़ित के अनुसार कई क्षेत्रों के बीच प्रौद्योगिकी हस्तांतरण को सुगम बनाती हैं।

प्रक्रिया के वास्तविक समय के मापदंड, 21 CFR भाग 11 के अनुसार बैच रेकॉर्ड्स, और परिवर्तनों तथा उपकरण कैलिब्रेशन एवं रखरखाव के लिए दस्तावेज़ीकरण सभी एक अंतर्संबद्ध डिजिटल प्रणाली के भीतर समाहित हैं, जिससे ऑडिट के लिए तैयारी सुनिश्चित होती है। जब इन एकीकृत प्रणालियों को ब्लॉकचेन द्वारा ऑडिट के लिए किए गए अनुरोध के साथ संयोजित किया जाता है, तो ये प्रणालियाँ डेटा के संरक्षण और बदलाव-रोधी रेकॉर्ड्स के लिए अतुलनीय होती हैं। आधुनिक सुविधाएँ एक ऐसी प्रणाली का उपयोग करती हैं जो प्रौद्योगिकी को शामिल करती है ताकि विचलनों की निरंतर निगरानी की जा सके और स्वचालित मूल कारण विश्लेषण (Root Cause Analysis) करने के लिए एकीकृत हो। औसत उद्योग प्रणाली समय में 35% की कमी आई है। लागू की गई रूपरेखाएँ पूर्णतः एकीकृत, स्वचालित, डिजिटल रूप से सक्षम गुणवत्ता प्रणालियों को प्रदर्शित करती हैं, जो ऑडिट के समय EEAT का समर्थन करती हैं।

अक्सर पूछे जाने वाले प्रश्न

बायोरिएक्टर सेल कल्चर उद्योग के लिए FDA cGMP के अनुपालन का क्या अर्थ है?

बायोरिएक्टर सेल कल्चर के संचालन उत्पाद की सुरक्षा और गुणवत्ता को बनाए रखते हैं। उत्पाद को दूषणमुक्त होना आवश्यक है और सेल कल्चर बायोरिएक्टर के संचालन दूषण नियंत्रण, उपकरण की पात्रता और विशुद्धता (स्टेरिलिटी) के कड़े मानदंडों को पूरा करते हैं।

बायोरिएक्टर पर दबाव क्षय रिसाव परीक्षण (प्रेशर डिके लीक टेस्ट) करने का क्या महत्व है?

दबाव क्षय रिसाव परीक्षण करना सेल कल्चर प्रक्रिया की विशुद्धता की सुरक्षा का एकमात्र साधन है, जो निरंतर रूप से संग्रहण पात्र (कंटेनमेंट वेसल) की अखंडता की पुष्टि करता है।

बायोरिएक्टर उपकरण पात्रता के कौन-कौन से घटक हैं?

तीन घटक हैं: स्थापना पात्रता (आईक्यू), संचालन पात्रता (ओक्यू) और प्रदर्शन पात्रता (पीक्यू)। ये क्रमशः बायोरिएक्टर के असेंबली, बायोरिएक्टर के संचालन और उत्पादन के परिणामों से संबंधित हैं।

ईयू जीएमपी अनुलग्नक 1 के संदर्भ में दूषण नियंत्रण रणनीतियाँ (सीसीएस) क्या हैं?

सीसीएस (CCS) कोशिका संस्कृति में दूषण की संभावना को न्यूनतम करने के उद्देश्य से जैवप्रतिक्रियाकर (बायोरिएक्टर) के कार्य का मूल्यांकन करने के लिए वैज्ञानिक और जोखिम-आधारित दोनों विधियों पर निर्भर करता है।

एक पूर्णतः बंद बायोरिएक्टर को कब केवल आईएसओ क्लास 7 (ग्रेड सी) शुद्ध कक्ष की आवश्यकता होती है?

जब किसी पूर्णतः बंद बायोरिएक्टर का नमूना लेने, स्थानांतरण या संचालन के उद्देश्य से बाहरी वातावरण के साथ कभी भी संपर्क नहीं होता है, तो केवल आईएसओ क्लास 7 (या ग्रेड सी) शुद्ध कक्ष पर्याप्त होता है।