ما هي معايير السلامة التي يجب أن يتوافق معها مفاعل زراعة الخلايا في مجال الأدوية؟

اعتبارات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA cGMP): ضمان التعقيم وأهلية المعدات لمفاعلات زراعة الخلايا

ضوابط العمليات وإدارة المخاطر: التعقيم، واختبار التسرب، والتأهيل الخاص بالمفاعلات

للبقاء ضمن إطار إرشادات إدارة الأغذية والأدوية الأمريكية (FDA) الخاصة بالممارسات التصنيعية الجيدة (cGMP)، يجب أن تمتلك شركات الأدوية بروتوكولات اعتمادٍ مُخصصة لأنظمة المفاعلات الحيوية الخاصة بزراعة الخلايا التابعة لها. وباستخدام إرشادات اعتماد اختبار العدوى الميكروبية (Bioburden) التي تعتمد على أبواغ بكتيريا Geobacillus stearothermophilus ككائنات أو مؤشرات اعتماد وفقًا للمعيار USP <1229> أو غيره من إرشادات ISO 14937، يجب أن يحقق دورة التعقيم بالبخار في الموقع (SIP) مستوى سلامة تعقيم (SAL) لا يتجاوز القيمة المحددة، كما يجب تحديد أقصى انخفاض مسموح به في الضغط بعد التعقيم للتحقق من سلامة جسم المفاعل الحيوي؛ إذ إن أي خرقٍ واحدٍ بحجم ٠٫٥ ميكرون — وهو متوسط معدل حدوث الخروقات — قد يكون السبب الجذري لحادثٍ ما، ومتوسط التكلفة التي تتكبّدها الصناعة لإصلاح كل حادث من هذه الحوادث يبلغ نحو ٧٤٠٬٠٠٠ دولار أمريكي (معهد بونيمون، ٢٠٢٣).

ويتكوّن الاعتماد الخاص بالمفاعل الحيوي من اختبار قبول المصنع (FAT) بالإضافة إلى ثلاث مراحل أخرى مميزة:

١. مؤهلية التثبيت (IQ) - فحص الأنظمة القائمة، مصحوبًا بتوثيق قابل للتتبع لمكوناتها.

٢. مؤهلية التشغيل (OQ) - تقييم الأداء، على سبيل المثال: تنظيم درجة الحرارة ضمن هامش تسامح ±٠٫٥°م.

٣. مؤهلية الأداء (PQ) - تقييم يهدف إلى التأكيد على قدرة النظام على تحقيق أداء قابل للتكرار في ظل ظروف الاستخدام الفعلية للمفاعل الحيوي.

التدخلات البشرية في عمليات المفاعلات الحيوية—وخاصةً أخذ العينات ونقل المواد—هي المسؤولة عن 78% من حالات التلوث التي تم توثيقها في التقرير التقني رقم 68 الصادر عن جمعية الصيدلة والتصنيع (PDA) لعام 2022. ويؤدي استخدام وصلات معقَّمة مُصادَقٌ على صلاحيتها، والمتاحة لأنظمة مفتوحة مثل آلات اللحام المعقَّمة ومنافذ النقل السريع (RTPs)، إلى زيادة عدد التدخلات داخل نطاق عمليات المفاعل الحيوي بمقدار رتبة واحدة من حيث العدد. وتصل نسبة خطر التلوث عند استخدام أنظمة أخذ العينات الآلية والحفاظ على عقم العينات عبر أنظمة ومسارات قابلة للتعقيم بالبخار إلى ما يصل إلى 90% مقارنةً بأخذ العينات اليدوي، وذلك بفضل استخدام مرشحات خطية لإزالة التلوث من العينات وأخذ العينات في الوقت الفعلي لتتبع شامل وتسجيل دقيق.

وعندما يتعلق الأمر بتدخلات أخذ العينات—وخاصةً تلك التي تتم بمعدل عالٍ خلال فترات الذروة في كثافة الخلايا—يجب إجراء التحقق من صلاحية العملية واعتماد تصميمٍ متينٍ وضمان استمراريته طوال دورة الإنتاج الكاملة.

تشكل أجهزة التخمير الخاصة بزراعة الخلايا عنصرًا محوريًّا في هيكل أجهزة التخمير. وتقترح التعديلات التي أُدخلت عام ٢٠٢٢ على المرفق ١ من معايير التصنيع الجيد (GMP) الصادرة عن الاتحاد الأوروبي بشأن استراتيجيات مكافحة التلوث (CCS) هيكلًا لأجهزة التخمير يرتكز في تصميمه على نهج علمي قائم على تقييم المخاطر لمكافحة التلوث. وتتضمن هذه الهيكلة متطلبات صارمة جدًّا لأجهزة التخمير، بما في ذلك إجراء عمليات اعتماد متعددة وقوية في مراحل التصميم والإنتاج على حدٍّ سواء، على النحو التالي:

يبقى اختبار سلامة الفلاتر باستخدام المعيار ASTM F838-22 على نظام الترشيح الخاص بجهاز التخمير وقدرته على الاحتفاظ بفلتر بحجم ٠٫٢ ميكرومتر ضمن نطاق الإنتاج الدوري، وهو أمر إلزامي.

ويُستخدم التحقق من تدفق السوائل ديناميكيًّا عبر دراسات تحليلية تعتمد على مواد تتبعية (Tracers) ونماذج المحاكاة العددية لتدفق السوائل (CFD) لتحديد ما إذا كانت أنظمة الخلط والتنفيس تحافظ على انسجام كافٍ للوسط المغذي دون تكوُّن جسيمات عالقة أو مناطق ميتة قد تؤدي إلى تشكُّل الأغشية الحيوية.

يُحوِّل هذا النهج المتكامل تركيز الامتثال من التقييمات البيئية الاسترجاعية إلى ضوابط المخاطر الفورية القائمة على المعدات. فعلى سبيل المثال، تحتوي مفاعلات التخمير أحادية الاستخدام الحديثة على محولات ضغط مدمجة ونظام تسجيل آلي لدعم الضمان المستمر، ما يؤدي إلى خفضٍ بنسبة ٤٠٪ في المخاطر المرتبطة بالتدخلات البشرية في العمليات الأسبتيكية المفتوحة (الملحق ١ من دليل التصنيع الجيد الأوروبي GMP، ٢٠٢٢). أما عناصر التصميم، مثل منافذ أخذ العينات في الأنظمة المغلقة، والمسارات السائلة الخالية من الوصلات، وأنظمة مكافحة التلوث، فيجب أن تهدف جميعها إلى تحقيق النتيجة الموصوفة في هذه المساحات، أي منع التلوث الناجم عن وجود ملوثات هوائية أثناء عملية الحصاد.

يؤكد المرفق ١ أن مراقبة المفاعلات الحيوية في غرف النظافة العالية غير كافية أمام المخاطر الخاصة بالمفاعلات الحيوية، ومنها تكوُّن الأغشية الحيوية على الأسطح المبللة والمواد المُرشَّحة من البطانة البوليمرية. ولذلك، يلزم التشغيل وفق افتراض أسوأ سيناريوهات الاستخدام، بما في ذلك التحريك المستمر، والانحرافات الحرارية، والفترات الزمنية التي يظل فيها النظام في وضع السكون، وذلك للتحقق من أنظمة التحكم من حيث متانة التحليل.

إدماج عمليات المفاعلات الحيوية لزراعة الخلايا ضمن متطلبات المواصفة القياسية الدولية ISO 14644-1 ومتطلبات التصنيع الجيد الأوروبي (EU GMP) للمستويين C وD

الحدود التشغيلية للمفاعلات الحيوية لزراعة الخلايا في العمليات التعقيمية

يمكن تجهيز المفاعلات الحيوية لزراعة الخلايا بشكل آمن لعمليات المفاعلات الحيوية من الفئة ISO 7 (المستوى C وفقًا لمتطلبات التصنيع الجيد الأوروبي)، وبخاصة عند معالجة الأنظمة المغلقة بالكامل والتي لا تتعرّض فيها المواد للبيئة المحيطة أثناء التشغيل أو أخذ العينات أو عمليات النقل.

• إعداد محاليل الوسائط والمحاليل المنظِّمة (في خط الإنتاج أو عبر المعالجة التعقيمية النهائية)، والتجميع و

• تعقيم المفاعل الحيوي مسبقًا بالبخار (SIP) لأنظمة المفاعلات الحيوية المعقَّمة مسبقًا والمغلقة بإحكام

• التعامل مع الوحدات المعقَّمة المغلقة (المعدات) قبل التعقيم.

يجب الالتزام بالعديد من الحدود التشغيلية لأنظمة التشغيل المغلقة: وتشمل هذه القيود ما يلي: ≤ ٣٥٢٬٠٠٠ جسيم/م³، بحجم ≥ ٠٫٥ ميكرومتر/م³، والوقت الكامن (اللاطئ)، والبند §١٧٥ من المرفق ١ الخاص بتوجيهات التصنيع الجيد (GMP) الصادرة عن الاتحاد الأوروبي لعام ٢٠٢٢، والذي يحدد الحدود الميكروبية بـ ≤ ١٠٠ وحدة تكوين مستعمرة/م³ (للهواء) و(≤ ٥٠ وحدة تكوين مستعمرة) على لوحة التلامس (لالأسطح)، والوقت الكامن (أثناء حالة السكون). كما يتطلب الأمر الفصل الكامل والمنفرد للأنظمة.

يجب أن تكون عملية تشغيل أنظمة المفاعلات الحيوية مغلقة/مُؤكَّدة من قِبل الشركات المصنِّعة، ويجب إجراء اختبار «سلامة الفلتر وانحلاله».

توحيد المعايير عالميًّا وتوثيق جاهز للتدقيق لأنظمة المفاعلات الحيوية المستخدمة في زراعة الخلايا

يُطلب أقل قدر ممكن من الوقت والمال والموارد إذا ما طُبِّق نظام تنسيق عالمي مثل ICH Q10 لمتطلبات التحقق، والتحكم في التغييرات، والتوثيق الخاصة بعمليات المفاعلات الحيوية. وفي قطاع الأدوية، تبسِّط أنظمة التنسيق العالمي عمليات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والاتحاد الأوروبي واللوائح التنظيمية الخاصة بكل دولة. وبما أن غياب الاختبارات المطلوبة يقلل من المدة اللازمة للوصول إلى السوق بنسبة تصل إلى ٤٠٪، فإنه يسهِّل كذلك نقل التكنولوجيا عبر العديد من المناطق، وفقًا لما وثَّقته أطر العمل المتوافقة مع لجنة التنسيق الدولية للمتطلبات التقنية للأدوية (ICH) والدليل الإرشادي الجيد لممارسة هندسة الأنظمة الصناعية (ISPE)، الصادر عام ٢٠٢٣.

تتضمن النظام الرقمي المترابط معايير العملية في الوقت الفعلي، وسجلات الدفعات وفقًا للبند 21 من قانون اللوائح الفيدرالية (CFR) الجزء 11، والتوثيق الخاص بالتغييرات ومعايرة المعدات وصيانتها، وبالتالي تحقّق الاستعداد للتدقيق. وعند دمجه مع طلب تدقيقٍ من سلسلة الكتل (Blockchain)، تصبح هذه الأنظمة المتكاملة لا مثيل لها في حفظ البيانات وضمان سجلاتٍ غير قابلة للتلاعب. وتستخدم المرافق الحديثة نظامًا يدمج التكنولوجيا لتتبع الانحرافات باستمرار، ومُدمجٌ لأداء تحليل الجذر التلقائي (Root Cause Analysis). ويقلّ متوسط وقت النظام الصناعي بنسبة ٣٥٪. وتُظهر الإطارات المُطبَّقة أنظمة الجودة المتكاملة تمامًا، والمُؤتمتة، والمعزَّزة رقميًّا، والتي تدعم مبدأ «الخبرة، والكفاءة، والسلطة، والموثوقية» (EEAT) وقت إجراء التدقيق.

الأسئلة الشائعة

ما المقصود بالامتثال لمتطلبات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الخاصة بالممارسات التصنيعية الجيدة (cGMP) في قطاع زراعة الخلايا في المفاعلات الحيوية؟

تحافظ عمليات زراعة الخلايا في المفاعل الحيوي على سلامة المنتج وجودته. ويجب أن يكون المنتج خاليًا من التلوث، كما تفي عمليات المفاعلات الحيوية لزراعة الخلايا بالمعايير الصارمة الخاصة بالتحكم في التلوث، وأهلية المعدات، والتعقيم.

ما أهمية إجراء اختبار تسرب الانخفاض في الضغط على المفاعل الحيوي؟

يُعَدُّ إجراء اختبار تسرب الانخفاض في الضغط الوسيلة الوحيدة لضمان تعقيم عملية زراعة الخلايا من خلال التأكيد المستمر على سلامة وعاء الاحتواء.

ما مكونات أهلية معدات المفاعل الحيوي؟

تتكوّن أهلية المعدات من ثلاثة مكونات، وهي: أهلية التركيب (IQ)، وأهلية التشغيل (OQ)، وأهلية الأداء (PQ). وتتعلّق هذه المكونات بتجميع المفاعل الحيوي، وتشغيله، ونتائج الإنتاج التي يحققها المفاعل الحيوي.

ما هي استراتيجيات مكافحة التلوث (CCS) في سياق المرفق الأول من متطلبات التصنيع الجيد في الاتحاد الأوروبي (EU GMP Annex 1)؟

تعتمد شركة CCS على كل من الطرق العلمية وطرق تقييم المخاطر لتقييم أداء المفاعل الحيوي، بهدف تقليل احتمال التلوث في زراعة الخلايا إلى أدنى حد ممكن.

متى قد يتطلب المفاعل الحيوي المغلق بالكامل غرفة نظيفة من الفئة ISO 7 (الدرجة جيم) فقط؟

عندما لا يتصل المفاعل الحيوي المغلق بالكامل أبدًا بالبيئة الخارجية لأغراض أخذ العينات أو النقل أو التشغيل، فإن وجود غرفة نظيفة من الفئة ISO 7 (أو الدرجة جيم) يكون كافيًا.