FDA:n cGMP:n huomioon ottavat näkökohdat: steriliyden varmistus ja laitteiden kvalifiointi solukulttuuribioreaktoreille
Prosessien valvonta ja riskienhallinta: sterilointi, tiukkuustestaus ja bioreaktorikohtainen kvalifiointi
Jotta lääkeyritykset pysyvät FDA:n cGMP-ohjeiden puitteissa, niiden on oltava omat validointiprotokollansa, jotka ovat erityisesti sopeutettu yrityksen solukulttuuribioreaktorijärjestelmiin. Geobacillus stearothermophilus -sporien biotaastustestauksen validointiohjeita käyttäen validointiorganismeina ja/tai indikaattoreina USP <1229>:n tai muiden ISO 14937 -ohjeiden mukaisesti höyryllä paikallaan (SIP) suoritettavan sterilointikierroksen on saavutettava steriliysvarmuusaste (SAL) korkeintaan [arvo puuttuu], ja bioreaktorialustan tiukkuuden validointia varten on määritettävä poststerilointisen paineen laskun suurin sallittu muutos. Jo yksikin 0,5 mikrometrin kokoista vuotokohtaa – joka vastaa keskimääräistä vuototasoa – voi olla tapauksen juurisyy, ja teollisuuden keskimääräinen kustannus kunkin tällaisen vuoton korjaamiseen on noin 740 000 dollaria (Ponemon Institute, 2023).
Bioreaktorikohtainen kvalifiointi koostuu tehdashyväksyntätestistä (FAT) sekä kolmesta muusta erillisestä vaiheesta:
1. Asennusvalmiuden varmistus (IQ) – järjestelmien tarkastus paikan päällä, mukaan lukien komponenttien jäljitettävyys.
2. Toimintavalmiuden varmistus (OQ) – suorituskyvyn arviointi, esimerkiksi lämpötilasäätö ±0,5 °C:n toleranssissa.
3. Suorituskyvyn varmistus (PQ) – arviointi, jolla vahvistetaan toistettava suorituskyky bioreaktorin käyttöolosuhteissa.
Ihmisen tekemät puuttumiset bioreaktoritoimintoihin – etenkin näytteenotto ja materiaalin siirrot – ovat vastuussa 78 %:sta bioreaktorissa tapahtuneista kontaminaatiotapahtumista, jotka on dokumentoitu PDA:n teknisessä raportissa 68 (2022). Eri validoitujen aseptisten liitosten käyttö, joiden avulla voidaan suorittaa avoimen järjestelmän manipulaatioita, kuten steriilejä hitsaustoimintoja ja nopeita siirtoportteja (RTP), aiheuttaa kertaluokan verran lisää manipulaatioita bioreaktoripuuttumisten piirissä. Automaattisten näytteenottojärjestelmien käyttö sekä näytteiden steriliyden säilyttäminen höyrysterilisoitavien järjestelmien ja kulkualueiden avulla, linjafiltterien avulla näytteiden kontaminaation poistamiseen sekä reaaliaikainen näytteenotto kattavan seurannan ja lokauksen varmistamiseksi vähentävät kontaminaatioriskiä jopa 90 %:lla verrattuna manuaaliseen näytteenottoon.
Kun kyseessä ovat näytteenottoon liittyvät puuttumiset – erityisesti tiukkeneva näytteenotto, joka tehdään solutiukisuuden maksimiajan aikana – prosessin validointi on suoritettava, ja robusti suunnittelu on toteutettava sekä ylläpidettävä koko tuotantoprosessin elinkaaren ajan.
Solukulttuuribioreaktorit muodostavat keskeisen osan bioreaktorirakennetta. Vuoden 2022 uudistettu EU:n GMP-liite 1 saastumisenhallintastrategioista (CCS) ehdottaa bioreaktorirakennetta, jossa suunnittelu perustuu tieteelliseen ja riskipohjaiseen saastumisenhallintaa koskevaan lähestymistapaan. Bioreaktorit ovat tiukasti säänneltyjä koko rakenteen suunnittelussa ja tuotannossa, mukaan lukien useat vankat validoinnit seuraavasti:
Suodattimien integriteetin testaus ASTM F838-22 -standardin mukaisesti bioreaktorin suodatusjärjestelmässä ja sen kyky pidättää 0,2 µm:n suodatin kuuluvat edelleen jatkuvan tuotannon piiriin ja ovat pakollisia.
Dynaamisen virtauksen varmistus käyttää seurantainanalyysitutkimuksia ja CFD-mallinnusta sen määrittämiseksi, säilyttävätkö sekoitus- ja ilmapuhallusjärjestelmät väliaineen riittävän homogeenisena ilman hiukkasten muodostumista ja biofilmia muodostavien kuolleiden alueiden syntymistä.
Tämä integroitu lähestymistapa siirtää noudattamisen painopistettä takautuvista ympäristöarvioinneista reaaliaikaisiin, laitteisiin perustuviin riskienhallintatoimiin. Nykyaikaisissa kertakäyttöisissä bioreaktoreissa on esimerkiksi sisäänrakennettuja painelähteitä ja automatisoituja lokitallennusjärjestelmiä, jotka tukevat jatkuvaa varmistusta sekä vähentävät ihmisen puuttumiseen liittyvää riskiä avoimissa aseptisissa prosesseissa 40 %:lla (EU:n lääkkeiden hyvän valmistustavan lisäys 1, 2022). Suunnitteluelementit, kuten näytteenottosuuttimet suljetuissa järjestelmissä, nestepolut ilman liitoksia ja saastumisen estojärjestelmät, tulisi suunnata kohti kuvattujen tilojen tavoitetta, jossa saastuminen ilman epäpuhtauksien vaikutuksesta keräyksen aikana estetään.
Liite 1 korostaa, että puhtaussuojatilassa käytettävien bioreaktorien seuranta on riittämätön ottaen huomioon bioreaktoreihin liittyvät erityisriskit, kuten kosteissa pinnoissa muodostuvat biofilmit ja polymeeriverkosta irtoavat aineet. Siksi on toimittava pahimman mahdollisen käyttötilanteen oletuksella, johon kuuluvat jatkuvat sekoitustoimet, lämpötilan poikkeamat ja lepokaudet, jotta voidaan varmistaa analyysien luotettavuutta tarkistamalla ohjausjärjestelmien toiminta.
Solukulttuuribioreaktoritoimintojen sisällyttäminen ISO 14644-1 -standardiin ja EU:n GMP-luokkien C/D vaatimuksiin
Solukulttuuribioreaktorien toiminnalliset rajat aseptisessa prosessoinnissa
Solukulttuuribioreaktorit voidaan asentaa turvallisesti ISO-luokan 7 (EU:n GMP-luokka C) bioreaktoritoimintoihin, erityisesti täysin suljetun järjestelmän käsittelyssä, jossa ei tapahdu ympäristön vaikutusta käytön, näytteenoton tai siirtojen aikana.
• Medioiden ja puskuriliuosten valmistus (linjalla/loppupuolella steriiliprosessoituina), kokoonpano ja
• Ennalta sterilisoitujen ja tiukasti suljettujen bioreaktorijärjestelmien SIP-käsittely
Suljettujen steriloiduksi valmistettujen yksiköiden (laitteiden) käsittely ennen desinfiointia.
Suljettuja järjestelmiä koskevissa toimintarajoissa on noudatettava useita vaatimuksia: rajoitukset kattavat ≤ 352 000 hiukkasta/m³, ≥ 0,5 µm/m³, viivästysajan, EU:n GMP-liite 1 (2022) mikrobiologiset rajat (≤ 100 CFU/m³ ilmassa ja ≤ 50 CFU kosketuslevyllä (pinnat)) sekä viivästysajan (lepo-tilassa). Järjestelmien täydellinen ja yksipuolinen erottelu.
Bioreaktorijärjestelmien käytön on oltava suljettua/valmistajan vahvistamaa, ja suodattimen ja hajoamisen eheys on testattava.
Globaali yhdenmukaistaminen ja tarkastukseen valmiit asiakirjat solukulttuuribioreaktoreita varten
Vähiten aikaa, rahaa ja resursseja vaaditaan, jos bioreaktoritoimintojen vahvistamiseen, muutostenhallintaan ja dokumentointivaatimuksiin otetaan käyttöön globaali yhdenmukaistamisjärjestelmä, kuten ICH Q10. Lääketeollisuudessa globaalit yhdenmukaistamisjärjestelmät yksinkertaistavat Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston (FDA), Euroopan unionin ja maakohtaisten säädösten noudattamista. Vaadittujen testien puuttuminen voi lyhentää tuotteen markkinoille tuloa jopa 40 %:lla ja helpottaa teknologian siirtoa useille alueille, kuten ICH:n linjattujen kehysten ja ISPE:n hyvän käytännön opas 2023 -asiakirjoissa on dokumentoitu.
Prosessin reaaliaikaiset parametrit, 21 CFR osan 11 mukaiset eräpöytäkirjat sekä muutosten ja laitteiden kalibroinnin ja huollon dokumentointi ovat kaikki sisällytetty yhteen toisiinsa kytkettyyn digitaaliseen järjestelmään, mikä mahdollistaa valvontakelpoisuuden. Kun nämä integroidut järjestelmät yhdistetään blockchain-pyyntöön tarkastuksesta, ne ovat parhaat mahdolliset tiedon säilyttämisessä ja väärentämättömien tallenteiden varmistamisessa. Nykyaikaiset tuotantolaitokset käyttävät järjestelmää, joka sisältää teknologian jatkuvan poikkeamien seurantaan ja joka on integroitu suorittamaan automatisoitu juurisyyanalyysi. Teollisuuden keskimääräinen järjestelmäaika on vähentynyt 35 %. Toteutetut kehykset osoittavat täysin integroitujen, automatisoitujen ja digitaalisesti mahdollistettujen laatuvarmistusjärjestelmien toimivuutta, jotka tukevat EEAT:ta tarkastushetkellä.
UKK
Mitä tarkoittaa noudattaa FDA:n cGMP-vaatimuksia bioreaktoripohjaisessa solukulttuuri-teollisuudessa?
Bioreaktorissa suoritettavat solukulttuuritoiminnot varmistavat tuotteen turvallisuuden ja laadun. Tuotteen on oltava saastumaton, ja solukulttuuribioreaktorien toiminnot täyttävät tiukat vaatimukset saastumisen hallinnalle, laitteiston kvalifiointiin ja steriliyteen.
Mikä on painehäviötestin merkitys bioreaktorille?
Painehäviötestin suorittaminen on ainoa keino turvata solukulttuuriprosessin steriliys jatkuvasti varmistamalla säilytysastian eheys.
Mitkä ovat bioreaktorilaitteiston kvalifiointiin kuuluvat osat?
Kvalifiointiin kuuluu kolme osaa: asennuskvalifiointi (IQ), käyttökvalifiointi (OQ) ja suorituskykykvalifiointi (PQ). Nämä liittyvät bioreaktorin kokoonpanoon, bioreaktorin käyttöön ja bioreaktorin tuotantotuloksiin.
Mitä tarkoitetaan saastumisen torjuntastrategioilla (CCS) EU:n GMP-liitteen 1 yhteydessä?
CCS perustuu sekä tieteellisiin että riskipohjaisiin menetelmiin bioreaktorin toiminnan arviointiin, jotta solukulttuurissa esiintyvän kontaminaation todennäköisyyttä voidaan vähentää mahdollisimman paljon.
Milloin täysin suljetun bioreaktorin käyttöön riittää ISO-luokan 7 (luokka C) puhdas huone?
Kun täysin suljettu bioreaktori ei koskaan ole yhteydessä ulkoiseen ympäristöön näytteidenottoon, siirtoon tai käyttöön liittyvistä syistä, riittää ISO-luokan 7 (tai luokan C) puhdas huone.